臨床藥師參與1 例重型顱腦損傷患者泛耐藥肺炎克雷伯菌感染治療實踐*

湯迎爽，關月，喬 逸，王 磊，康阿龍

（中國人民解放軍空軍軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，陜西 西安 710032）

肺炎克雷伯菌為革蘭陰性腸桿菌，占所有革蘭陰性菌感染的1/3。2017年，中國細菌耐藥監測網（CHINET）監測數據顯示，當年共收集臨床分離耐藥菌株190610 株，其中肺炎克雷伯菌27977 株（占14.68%），僅次于大腸埃希菌36735 株（占19.27%）位居第二。肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分 別 從2005年 的3.0% 和2.9% 升 至2017年 的20.9%和24.0%，同時，肺炎克雷伯菌每年的分離率亦呈穩步上升趨勢[1]。肺炎克雷伯菌被列為全球醫院抗生素耐藥性危機病原體“ESKAPE”之一，被世界衛生組織、歐美疾病預防控制中心及其他組織視為對全球公共健康有顯著威脅[2]。泛耐藥肺炎克雷伯菌是重癥監護室常見機會致病菌，易致臨床抗感染方案選擇困難和感染難治易反復等問題。本研究中探討了泛耐藥克雷伯菌感染的臨床治療，旨在提高感染該菌的重癥患者的治療水平，為臨床治療該類重型顱腦損傷難治性感染提供參考。現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，31 歲，2020年1月2日騎電動車時不慎摔倒致頭部外傷，傷后意識不清，呼之可簡單答應，雙側鼻腔及口腔可見出血，頭部傷口出血，小便失禁，傷后2 h意識障礙加重，呼之不應，送入當地醫院，清創縫合頭部傷口，檢查頭部CT 示頜面部多發性骨折、雙側額葉腦挫裂傷，輸液后，急診轉入我院。患者出現嘔吐數次，嘔吐物為胃內容物伴血性液，煩躁。頭顱CT 示顱頂部及頜面部軟組織廣泛腫脹，右側咽旁間隙及動脈鞘旁積氣，顱面部多發性骨折；額竇、右側篩竇及蝶竇、右側乳突竇積血；雙側額葉腦挫裂傷；蛛網膜下腔出血。右眼球突出，右眼球破裂傷可能；右眼外肌腫脹。雙肺下葉少許炎癥，以“顱腦損傷”收入神經外科重癥監護室。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏102 次/分，呼吸21 次/分，血壓157/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。急性面容，表情淡漠，被動體位，神志淺昏迷，體格檢查不合作。右側眼瞼水腫，球結膜出血。余未見異常。

神經系統體格檢查：頭部傷口包扎，右眼瞼高度淤血腫脹，結膜下出血，腫脹，脫出于眼瞼外，分開眼瞼見角膜透明，前房存在，瞳孔不圓，直徑約4 mm，對光反射遲鈍，晶體尚透明。左眼瞼輕度腫脹，結膜輕充血，角膜透明，前房存在，瞳孔圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍，晶體尚透明。軀干及四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常。雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均亢進，腹壁反射、提睪反射減弱，雙側Hoffmann 征、Babinski 征、Chaddock征、Oppenheim 征、Gordon 征、Puusepp 征均呈可疑陽性。頸強直，頦胸3 橫指，Kernig 征、Brudzinski 征、皮膚劃痕征陰性。

血常規：白細胞計數（WBC）19.68×109/L，中性粒細胞（N）百分比89.4%，降鈣素原（PCT）0.619 ng/mL，白細胞介素6（IL-6）78.56 pg/mL。

入院診斷：1）重型顱腦損傷，雙側額葉腦挫裂傷；腦疝形成，創傷性蛛網膜下腔出血；頭皮裂傷，頜面部多發性骨折；額竇、右側篩竇及蝶竇、右側乳突積血。2）右側眼球突出。3）吸入性肺炎。

2 治療經過

入院后，患者診斷明確，手術指征明確，急診胸部CT 示提示吸入性肺炎，急查血常規，預防用藥給予注射用頭孢曲松鈉；2020年1月3日00：55 行急診手術，全身麻醉條件下行頜面部固定術+雙側腦挫裂傷伴血腫清除術+去骨瓣減壓術+右眼球清創縫合術（術中行氣管切開，置引流管于硬膜外皮下）；手術順利。術后返神經外科監護室，給予脫水降顱壓、止血、控制血壓、改善肺功能、抗炎（地塞米松注射液）；予營養支持恢復腦損傷等對癥支持治療。術后第4 天（1月6日），頭部術區敷料干燥無異常滲出，胸部正位X 線片示雙肺感染，心影不大；IL-649.64 pg/mL；尿培養示無細菌生長；痰培養示肺炎克雷伯菌。停用頭孢曲松，改用頭孢哌酮舒巴坦。右眼局部以加替沙星眼用凝膠、醋酸潑尼松龍滴眼液、溴芬酸鈉滴眼液點眼；加用腸內營養乳；病情危重，繼續予脫水降顱壓、預防感染、營養支持、局部點眼、補液等對癥治療。術后第5 天（1月7日），頭部術區敷料干燥無異常滲出；腦脊液外觀紅色混濁，腦脊液常規中紅細胞計數（RBC）9.68×1010/L（蛛網膜下腔出血所致），其余指標均正常。術后第7 天（1月9日），患者意識好轉。術后第9 天（1月11日），頭部術區敷料干燥無異常滲出，氣管切開處痰液較多；IL-64.67 pg/mL；尿培養示無細菌生長；痰培養示肺炎克雷伯菌。術后第11 天（1月13日），腦脊液經5 d 培養無細菌生長，無厭氧菌生長；快速血培養無細菌生長、無厭氧菌生長；痰培養示未見真菌；氣管切開處痰液較多，腹瀉；血常規危急值。臨床藥師會診建議停用地塞米松注射液，增加替加環素靜脈滴注，積極糾正低鈉血癥；監測體溫、血常規、尿常規、痰培養+藥敏試驗、痰液涂片、肝腎功能、PCT 等。術后第14 天（1月16日），胸部正位X 線片示兩肺未見實質性病變，心、隔未見異常；腦脊液常規均正常；IL-643.26 pg/mL；尿培養示肺炎克雷伯菌；痰培養示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌（標本不合格，培養結果僅供參考）；臨床藥師會診建議調整替加環素用量，糾正低蛋白血癥；監測體溫、血常規、尿常規、痰培養+藥敏試驗、尿培養+藥敏試驗、痰液涂片、肝腎功能、PCT 等，復查肺部影像學。術后第16 天（1月18日），氣管切開處痰液較前減少，患者的肺部感染及尿路感染經治療后有效；IL-643.26 pg/mL。術后第18 天（1月20日），病情平穩，氣管切開處痰液減少，血常規正常，IL-31.33 pg/mL；痰液涂片示少量革蘭陽性球菌；痰培養示無真菌生長；痰培養+藥敏試驗示泛耐藥肺炎克雷伯菌（僅對替加環素、頭孢他啶/阿維巴坦敏感）。術后第19 天（1月21日），血常規正常，腦脊液經5 d 培養無細菌生長，無厭氧菌生長；快速血培養無細菌生長、無厭氧菌生長；患者情況穩定，生命體征正常，其家屬要求出院。出院時建議到當地醫院繼續住院治療，抗感染方案不變，康復后行顱骨修補術。患者實驗室感染指標變化情況見表1，抗感染藥物治療劑量及療程見表2。

表1 患者術后實驗室感染指標變化情況Tab.1 Changes of laboratory infection indexes of patients after operation

表2 患者抗菌藥物使用方法及時間Tab.2 The administration route and duration of antibiotics for the patients

3 討論

3.1 初始抗感染治療方案

患者因重型顱腦外傷送入當地醫院，予頭部傷口清創縫合治療，遂急診轉入我院，手術指征明確，術前準備充分；患者入院前雖已做過清創處理但可能被污染[3]，根據入院診斷，急查血常規值異常，結合《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》[4]顱腦手術預防用抗菌藥物選擇第1 代、第2 代頭孢菌素及頭孢曲松；對于顱腦損傷、頜面部骨折、眼球損傷，《創傷后抗菌藥物預防性使用專家共識》[5]中抗菌藥物主要針對革蘭陽性菌，可選用頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松等，應盡早使用抗菌藥物。綜合考慮確定術前給予注射用頭孢曲松鈉，在全身麻醉下行頜面部固定術+雙側腦挫裂傷伴血腫清除術+去骨瓣減壓術+右眼球清創縫合術（術中行氣管切開，置引流管于硬膜外皮下）。頭孢曲松為第3 代β-內酰胺類抗生素，血腦屏障通透性好、殺菌作用強，在血液中和腦脊液中消除半衰期長，有效濃度維持時間長，已被神經外科作為術后預防顱內感染首選抗生素[3]。研究顯示，頭孢曲松在抗感染基礎上還具有一定的腦保護作用[6]。本方案中初始抗感染藥物的選擇和劑量均適宜。

3.2 抗菌藥物升級及激素停用治療方案

患者病情危重，入院時已為吸入性肺炎，手術過程復雜、時間長，術后入重癥監護室；有需氧革蘭陰性桿菌感染的高危因素，術后第4 天，胸部正位X 線片示雙肺感染，心影不大；血常規示WBC，N，PCT，IL-6 均升高；尿培養示無細菌生長；痰培養示肺炎克雷伯菌。頭孢曲松抗感染效果不佳，改用頭孢哌酮舒巴坦，后者為廣譜抗菌復方制劑，屬第3 代頭孢菌素類，能抑制敏感細菌細胞壁的生物合成，對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥菌株產生的多數β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，且舒巴坦和頭孢哌酮具有明顯的協同作用，可使頭孢哌酮產生明顯增效作用，尤其對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等有良好的抗菌作用，并能增強對厭氧菌和不動桿菌屬的抗菌活性[7-8]，能覆蓋感染可能的致病菌。

術后第11 天，患者病情加重，臨床藥師參加會診，結合腦脊液培養、痰培養、尿培養、WBC、N、PCT、IL-6及臨床癥狀，臨床藥師認為患者手術部位無感染，手術成功；入院前吸入性肺炎，現肺部感染明確，痰培養示肺炎克雷伯菌，患者入住重癥監護室12 d，免疫力低下，侵入性操作如呼吸機等增加了耐藥菌株感染的機會，分析應為泛耐藥肺炎克雷伯菌（我院肺炎克雷伯菌對大多數抗菌藥物耐藥嚴重，特別是β-內酰胺類的耐藥率＞90%，對替加環素較敏感[9]）。建議停用地塞米松注射液，醫師同意加用替加環素，同時糾正低鈉血癥。醫師考慮早期足量使用地塞米松注射液可抑制促炎性細胞因子合成，穩定血腦屏障；幫助緩解誤吸引起的支氣管痙攣、肺內表面活性物質減少，從而減輕肺部炎性反應和肺水腫；有助于減輕腦水腫和肺水腫[10]。臨床藥師與醫師溝通建議停用地塞米松，原因為減輕損傷后顱內炎性反應和腦水腫，減少顱腦損傷并發癥及預后，促進病情改善[11]的用藥目的已達到；地塞米松術后已用11 d，該患者病情危重，該藥副作用已凸顯，肺部感染明確，感染加重；文獻報道地塞米松會引起腦內神經細胞丟失[12]；《重型顱腦創傷治療指南（第四版）》中激素治療Ⅰ級推薦顯示，不建議使用類固醇以改善重型顱腦創傷患者預后或降低顱內壓[13]。醫師同意并停用地塞米松注射液。臨床藥師分析頭孢哌酮舒巴坦可能耐藥，抗菌效果不好，但患者意識與癥狀有好轉，體溫基本正常，實驗室指標血常規示危急值，考慮有一定抗菌療效（頭孢哌酮舒巴坦在顱腦和肺部均有很好的覆蓋[14]），可通過增加滴注時間增強臨床治療；由于我院肺炎克雷伯菌耐藥嚴重，對替加環素敏感，替加環素聯用頭孢哌酮舒巴坦在臨床療效及細菌清除上有一定優勢[15]，2 個不同作用機制的抗菌藥物聯用具有協同效應[16]。醫師同意并采用此抗感染方案。

3.3 替加環素劑量調整方案

術后第14 天，臨床藥師再次參加會診，結合患者胸部X 線攝片、腦脊液培養、痰培養、尿培養、WBC、N、PCT、IL-6 與患者臨床表現，臨床藥師分析患者手術部位無感染，胸部X 線攝片顯示的肺部感染已好轉，痰培養示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌（痰標本不合格），高度懷疑銅綠假單胞菌為定殖菌，建議復查，即使有銅綠假單胞菌感染，頭孢哌酮舒巴坦也能覆蓋；尿路有感染，尿培養示肺炎克雷伯菌，導尿管的使用增加了耐藥菌株感染的機會，患者病情嚴重，實驗室指標仍偏高，但較前兩日明顯下降，病情好轉。為更好地發揮替加環素的抗菌效果，臨床藥師建議調整替加環素的用量，暫不調整頭孢哌酮舒巴坦用量，糾正低蛋白血癥。臨床藥師依據替加環素是新型甘氨環素類9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環素，具有超廣譜抗菌活性，對革蘭陽性或陰性需氧菌、非典型致病菌及厭氧性細菌，尤其耐藥致病菌具有較高的活性[17]。有研究指出，在治療由多重耐藥肺炎克雷伯菌或鮑曼不動桿菌為主的重癥感染時，高劑量替加環素[200 mg（首劑量），100 mg，靜脈滴注，每12 h 1 次]可明顯提高臨床治愈率與細菌清除率，療效更優[18]。楊修文等[19]證實，替加環素維持劑量100 mg（靜脈滴注，每12 h 1 次）的存活率高于其維持劑量50 mg（靜脈滴注，每12 h 1 次）。SEVILLANO 等[20]通過研究不同給藥劑量（50，100，150 mg）下替加環素對目標細菌清除的藥物代謝動力學情況，結果表明，由于替加環素的線性藥物代謝動力學和藥效學特性，增大替加環素的劑量可最大限度地提高抗菌活性，尤其是在發生嚴重感染和懷疑有高負荷細菌的情況下。結合大量文獻報道和臨床實踐經驗，臨床藥師建議加大替加環素劑量。醫師采納該抗感染治療方案。

術后第18，19 天，患者病情平穩，痰培養+藥敏試驗結果顯示，泛耐藥肺炎克雷伯菌（僅對替加環素、頭孢他啶/ 阿維巴坦敏感），替加環素最低抑菌濃度（MIC）為19 mg/L，雖敏感，但數值偏大，提示應加大劑量使用；該結果證實了臨床藥師的判斷正確，致病菌為泛耐藥克雷伯菌，銅綠假單胞菌為定植菌，抗感染方案及時，用藥選擇及使用劑量準確有效。結合腦脊液培養、血培養、血常規、尿常規等各項指標和患者自身狀況顯示，感染得到了控制，患者得到了及時、有效救治。術后第19 天，患者情況穩定，生命體征正常。

3.4 小結

本例患者為重型顱腦損傷術后肺部泛耐藥克雷伯菌感染，病情危重，復雜；該類患者病情進展快，感染難控制、致死率高，須盡早治療。回顧整個治療過程，臨床藥師與醫師密切合作起了重要作用，臨床藥師在查閱文獻及指南的同時，更應從患者實際病情出發，及時分析血常規、尿常規、腦脊液常規及生化、腦脊液培養、血培養、痰培養+藥敏試驗、尿培養+藥敏試驗、PCT、IL-6、肝腎功能等實驗室指標，運用藥效學、藥物代謝動力學知識，從多個角度考慮如何及時、準確地制訂和調整抗感染方案，并評估所用藥物的劑量及療程，協助醫師做好抗感染治療，提高治愈率，避免醫療資源的浪費。