EGFR-TKI聯合貝伐珠單抗對晚期非小細胞肺癌免疫功能和生存期的影響

馬 圣，劉維婷，石秀艷

（1.安徽醫科大學附屬婦幼保健院腫瘤內科，合肥 230011；2.安徽中醫藥大學護理學院，合肥 230001；3.南京市職業病防治院門診部，南京 210000）

非小細胞肺癌（NSCLC）約占原發性肺癌的85%，臨床收治的70%以上的患者在出現不適癥狀或初次就診時已經為中晚期[1]。該類患者多用含鉑類化療方案，但臨床治療的局限性和嚴重的不良反應影響患者的臨床獲益[2]。目前針對腫瘤細胞分子改變的分子靶向治療成為研究的熱點，美國國立綜合癌癥網絡已將表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）作為敏感突變陽性的晚期NSCLC患者的一線標準治療方案[3]。本研究將部分NSCLC患者使用EGRF-TKI聯合貝伐珠單抗進行治療，獲得較好的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年1月－12月收治的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者86例，按隨機數字表法分為研究組和對照組，各43例。研究組，男23例，女20例，年齡36～73歲，平均年齡（51.81±3.29）歲。對照組，男22例，女21例，年齡35～72歲，平均年齡（51.53±3.26）歲。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準，1）經病理檢查確診為NSCLC晚期；2）預計生存期＞6個月；3）研究內容符合醫學倫理學標準；4）患者或家屬知情并簽署同意書。排除標準，1）既往接受過其他化學治療或系統性抗腫瘤治療者；2）血常規、肝腎功能障礙者；3）存在化療禁忌癥者。

1.3 治療方法

對照組，予EGFR-TKI治療方案，厄洛替尼，每日1次，口服；吉非替尼，每日1次，口服；埃克替尼，每日3次，口服。研究組，在對照組的基礎上聯合使用貝伐珠單抗，劑量為5mg·kg-1，第14天給藥1次。

1.4 觀察指標

治療效果，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），CR+PR為客觀緩解率（ORR），CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。隨訪至2019年1月1日，比較2組無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）[5]。不良反應，包括皮疹、口腔黏膜反應、腹瀉等。

1.5 統計學方法

使用SPSS21.0軟件，計數資料用例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效結果比較

見表1。

表1 2組臨床療效結果比較（n= 43） 例（%）

2.2 2組PFS和中位OS 比較

見表2。

表2 2組PFS和中位OS比較（±s，n= 43） 月

表2 2組PFS和中位OS比較（±s，n= 43） 月

注：與對照組比較，# P＜0.05

組別 PFS 中位OS研究組 13.38±1.25# 26.74±3.47#對照組 9.84±1.10 23.81±3.02

2.3 2組不良反應發生情況比較

見表3。

表3 2組不良反應情況比較（n= 43） 例（%）

3 討論

肺癌是具有較高發病率和病死率的惡性腫瘤[6]。臨床上使用含鉑類化療雖然占主導地位，但是其療效進入了平臺期，毒副反應較大，患者的耐受程度不高[7-8]。EGFR和腫瘤發生、分化、遷移、黏附、轉化、存活和凋亡之間存在明確的相關性。臨床研究[9-10]證實，EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者受益于EGFR-TKI的治療，徹底改善了療效，但是EGFR-TKI使用后會出現耐藥的情況，耐藥后患者再次治療的難度很大，如何提高EGFR-TKI的治療效果已經成為當前研究的熱點和難點[11-12]。

本研究結果顯示，晚期NSCLC患者使用EGFRTKI聯合貝伐珠單抗治療的近期ORR為83.72%，DCR為95.35%，均明顯高于對照組，患者PFS和中位OS均明顯長于對照組，說明兩者聯合使用能夠改善患者的療效，延長生存期。貝伐珠單抗是一種人源化的血管內皮生長因子單克隆抗體，能夠結合游離的VEGF并阻斷其通路，抑制腫瘤新生血管的形成，改善腫瘤微環境，抑制腫瘤細胞的增殖和遷移[13-14]。

晚期NSCLC患者在使用EGFR-TKI治療過程中出現皮疹、腹瀉、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿等多種不良反應[15-16]，本研究聯合貝伐珠單抗治療，研究組患者的整體耐受性良好，但是聯合用藥的研究組患者高血壓和蛋白尿的發生率明顯高于對照組，分析發生這種不良反應的原因可能是內皮細胞中的NO含量減少后引起血管收縮，血管通透性增加后血容量也隨之增加，從而引起高血壓，在隨訪過程中發現NSCLC患者在第一滴使用貝伐珠單抗治療后血壓水平升高不明顯，在治療4個月后高血壓發生率較高，尤其使用劑量越大的患者，發生高血壓的風險越高；患者發生蛋白尿的機制為藥物抑制腎小球臟層上皮細胞VEGF的表達，增加腎小球濾過膜的通透性，形成微血管血栓，導致腎小球內壓過高，濾過膜通過性增加，從而引起蛋白尿[17-18]。有資料顯示，使用貝伐珠單抗治療后存在高出血風險，故在臨床用藥前要對患者腫瘤的病理類型、位置、浸潤深度進行充分的評估[19-20]。

綜上所述，晚期非小細胞肺癌患者使用EGFRTKI聯合貝伐珠單抗治療可提高患者近期療效，延長生存期，療效顯著，安全性高。