中藥局部外敷聯(lián)合內(nèi)服治療中晚期肝癌的療效觀察

★ 彭玲珍 肖曉敏 吳輝淵 付先鋒 徐婷 葉喜德（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

原發(fā)性肝癌，以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌，是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)的惡性腫瘤［1］。2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示我國(guó)肝癌的發(fā)病率及死亡率均高于全球平均水平，我國(guó)肝癌死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡病例數(shù)的51 %，嚴(yán)重威脅人民的生命健康［2］。目前肝癌治療手段主要有手術(shù)、化療、放療、介入、靶向、免疫及中醫(yī)藥治療等［3］。統(tǒng)計(jì)表明，70 %～80 %肝癌在確診時(shí)，就已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且肝癌對(duì)放化療不敏感，介入治療耐受性差，靶向治療、免疫治療有效率低，而中醫(yī)藥治療作為我國(guó)特有的治療手段，可有效改善肝癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的中位生存期，逐漸成為中晚期肝癌的重要治療手段之一［4］。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）參照《原發(fā)性肝癌的臨床診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)》［5］經(jīng)臨床或病理學(xué)診斷為III期-IV期的原發(fā)性肝癌患者；（2）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；入組前1個(gè)月未行放療、化療、介入、靶向、免疫治療等其他治療；（3）一般狀況評(píng)分KPS評(píng)分≥30分，KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照周際昌主編的《實(shí)用內(nèi)科腫瘤學(xué)》［6］；（4）無(wú)嚴(yán)重藥物過(guò)敏史；（5）同意接受本方案治療，依從性好，并簽署知情同意書(shū)者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）繼發(fā)性肝癌患者；（2）合并心腦血管、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；（3）嚴(yán)重并發(fā)癥如腹腔內(nèi)感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔內(nèi)出血等，預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月者；（4）一般狀況評(píng)分KPS評(píng)分≤20分；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）過(guò)敏體質(zhì)，既往對(duì)多種藥物嚴(yán)重過(guò)敏，或?qū)σ阎幬锍煞只蚱渌魏屋o料過(guò)敏者。

1.2 一般資料 本研究中80例患者均來(lái)自本院腫瘤科2018年1月—2019年6月期間門(mén)診或住院部診治的中晚期肝癌患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組男性28例，女性12例；年齡22～68歲，平均（48.78±3.96）歲；TNM分期：IIIa期8例，IIIb期25例，IV期7例；腫瘤類(lèi)型：巨塊型27例，彌漫型13例；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)14例，B級(jí)26例。對(duì)照組男性25例，女性15例；年齡19～73歲，平均（50.16±2.73）歲；TNM分期：IIIa期9例，IIIb期23例，IV期8例；腫瘤類(lèi)型：巨塊型26例，彌漫型14例；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)15例，B級(jí)25 例。兩組患者的性別、年齡、分期、腫瘤類(lèi)型、Child-pugh分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 對(duì)照組為單純口服中藥湯劑組，具體方藥為：黨參15 g、白術(shù)12 g、茯苓10 g、薏苡仁30 g、柴胡10 g、白芍12 g、半枝蓮15 g、半邊蓮15 g、甘草3 g，上述藥物由我院中藥房提供，每日1劑，取汁300 mL，分早晚2次溫服，至少連續(xù)服用3個(gè)月。同時(shí)根據(jù)病情變化給予護(hù)肝、糾正水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用消瘤止痛外敷散外用，其中消瘤止痛外敷散的具體方藥為：青黛40 g、雄黃30 g、明礬30 g、芒硝10 g、制乳香50 g、制沒(méi)藥50 g、冰片10 g、蟾酥1 g，上述藥物碾磨成粉末后用白醋調(diào)勻后外貼于腹部肝區(qū)病位皮膚，每日貼敷1次，每次4 h左右，每周連續(xù)外敷5 d，休息2 d。用藥至出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)無(wú)法耐受時(shí)停用。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判斷

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨訪(fǎng)并記錄兩組患者治療前、治療3個(gè)月后的外周血白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、凝血功能（PT）、CD細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)（CD3細(xì)胞、CD4細(xì)胞、CD4/CD8）及甲胎蛋白（AFP）的波動(dòng)變化情況。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中擬定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，治療后KPS評(píng)分較治療前提高≥10分判定為改善，減少≥10分者判定為降低，KPS評(píng)分增加或減少<10分者為穩(wěn)定。

1.4.3 主要癥狀評(píng)價(jià)肝癌患者的常見(jiàn)癥狀主要有肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐、發(fā)熱等，根據(jù)原發(fā)性肝癌癥狀分級(jí)量化表［7］，分別記為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，治療后癥狀等級(jí)下降≥2個(gè)等級(jí)為顯效，下降1個(gè)等級(jí)為有效，癥狀無(wú)變化或加重為無(wú)效。

1.4.4 疾病療效標(biāo)準(zhǔn)治療前后通過(guò)腹部彩超或腹部CT評(píng)估腫瘤大小，按照實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）［8］中指定的內(nèi)容分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)，有效率=（CR+PR）/總例數(shù)。比較兩組患者的腫瘤控制情況及近期療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel收集整理兩組患者治療前后的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，利用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用四分表格描述，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化 兩組患者治療前各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)顯著差異（P>0.05），具有可比性。兩組患者在治療后AFP、ALT、TBil、PT等指標(biāo)均較治療前出現(xiàn)下降趨勢(shì)，Alb指標(biāo)升高。與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后，AFP指標(biāo)組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而Alb、ALT、TBil、PT等變化不大，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示觀察組患者治療后，與對(duì)照組患者治療后相比，主要表現(xiàn)在甲胎蛋白顯著下降。另外，兩組患者在治療后CD3細(xì)胞、CD4細(xì)胞、CD4/CD8等指標(biāo)，較同組治療前升高，而觀察組患者治療后CD3細(xì)胞、CD4細(xì)胞、CD4/CD8的升高水平與對(duì)照組相對(duì)應(yīng)的組別比較，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示觀察組患者治療后免疫功能改善。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n=40）

表1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n=40）

注：與同組治療前比較，＃P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時(shí)間 AFP/ng·mL-1 Alb/g·L-1 ALT/U·L-1 TBil/μmol·L-1 PT/S CD3 CD4 CD4/CD8觀察組治療前 1 257±56.32 27.7±3.84 108±12.37 57.9±10.57 19.1±2.42 616±26.54 445±32.16 0.91±0.17治療后 593±36.89＃*33.2±4.05＃ 67±11.71＃ 33.7±8.90＃ 13.8±2.93＃ 2 107±65.33＃*1 436±48.32＃*2.49±0.89＃*對(duì)照組治療前 1 182±67.29 27.3±4.11 113±9.92 55.1±11.28 18.2±3.24 598±43.32 427±15.64 1.03±0.32治療后 873±28.66＃ 31.7±4.36＃ 69±8.33＃ 36.8±9.73＃ 14.2±2.65＃ 1 553±34.74＃ 908±31.11＃ 1.76±0.21＃

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 觀察組患者治療后生活質(zhì)量改善26例，穩(wěn)定10例，降低4例，而對(duì)照組患者治療后生活質(zhì)量改善15例，穩(wěn)定16例，降低9例。兩組數(shù)據(jù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明觀察組患者生活質(zhì)量與對(duì)照組比較有所改善。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較（n=40） 例（%）

2.3 主要癥狀改善情況 觀察組患者治療后主要癥狀中除發(fā)熱外（P>0.05），肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組治療后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者主要癥狀改善情況比較 例

2.4 兩組患者近期療效比較 治療后隨訪(fǎng)觀察組患者CR 0例，PR 19例，SD 14例，PD 7例，有效率47.5 %，控制率82.5 %；對(duì)照組患者CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 18例，有效率25.0 %，控制率55.0 %；兩組控制率和有效率分別比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示觀察組患者較對(duì)照組患者有效率、控制率均升高，近期療效得到改善。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者近期療效比較（n=40） 例

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為肝癌屬“積聚”“鼓脹”“腹痛”等病證范疇，其病機(jī)主要是由七情內(nèi)傷、飲食勞倦或邪毒內(nèi)侵致臟腑氣血虧虛，肝氣不舒，脾虛不運(yùn)，久而氣滯、血瘀、濕熱、邪毒等互結(jié)于肝臟所致［9］。中晚期肝癌邪侵日深，耗傷氣血，正氣不足，其病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為正虛邪實(shí)，整體屬虛，局部為實(shí)。回顧近20年肝癌中醫(yī)治療的研究多以單純口服中藥湯劑治療為主。雖已取得些許成果，但總體療效難以令人滿(mǎn)意，若中藥攻伐太過(guò)，更會(huì)耗傷正氣，如中藥以扶正為主，則祛邪力量不足，“邪之不去，正氣難安”。清代名醫(yī)徐靈胎提出：“若其病既有定處，在皮膚筋骨之間，可按而得者，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥物從毛孔而入腠理，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力?！币虼?，本研究根據(jù)中醫(yī)扶正與祛邪、整體與局部相結(jié)合的治療原則，創(chuàng)新性的應(yīng)用中藥局部外敷聯(lián)合中藥湯劑內(nèi)服的方法治療中晚期肝癌患者，取得了較好的臨床療效。

肝癌起病隱匿，病因復(fù)雜，病情發(fā)展迅速，59 %的中國(guó)肝癌患者在確診時(shí)已為晚期或終末期［10］，且多數(shù)合并慢性病毒性肝炎及肝硬化，5年生存率，其臨床表現(xiàn)主要有肝區(qū)疼痛、腹脹、嘔吐、乏力、納差、發(fā)熱等。盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但對(duì)于大多數(shù)中晚期肝癌患者而言，單一治療手段療效有限，多學(xué)科、多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用仍是當(dāng)前提高臨床療效的重要方法。丘奕文等［11］通過(guò)多中心回顧性隊(duì)列研究的方法得出以中醫(yī)藥治療為根本，以全身的扶正與局部祛邪相結(jié)合，是目前中晚期肝癌治療的可行方案。

本研究中內(nèi)服中藥湯劑以扶正為主，以恢復(fù)肝主疏泄功能為治療原則。方中黨參、白術(shù)健脾益氣，茯苓、薏苡仁健脾滲濕，肝以疏為貴，本方選用柴胡、白芍以疏肝柔肝，加用半枝蓮、半邊蓮解毒散結(jié)，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏“健脾、柔肝、散結(jié)”之功。陳燕等［12］的臨床研究也觀察到肝癌術(shù)后患者口服四君子湯可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。局部外敷中藥消瘤止痛散則以祛邪散結(jié)、行氣化瘀為主?，F(xiàn)代藥理研究表明，以毒攻毒中藥可通過(guò)細(xì)胞毒作用抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、改善腫瘤微環(huán)境等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)［13］。因此，本研究外敷方中選用青黛、雄黃、明礬、蟾酥清肝解毒，芒硝軟堅(jiān)潤(rùn)燥，加用制乳香、制沒(méi)藥化瘀止痛，冰片促進(jìn)藥物吸收等。從本研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，觀察組患者在口服中藥湯劑的基礎(chǔ)上配合使用中藥局部外敷后耐受性良好，患者的肝功能、凝血時(shí)間無(wú)明顯變化，而腫瘤指標(biāo)顯著下降。觀察組患者的免疫功能進(jìn)一步提高，且肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。觀察組患者的近期有效率由25 %提高到47.5 %，疾病控制率由55 %提高到82.5 %。因此，中藥外治法與內(nèi)服湯劑相結(jié)合可進(jìn)一步降低肝癌患者的腫瘤指標(biāo)，減輕腫瘤負(fù)荷，改善患者的免疫功能及主要癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，有效延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存期。該方法操作簡(jiǎn)單，安全有效，易于讓患者接受。但由于本研究收集樣本數(shù)量較少、隨訪(fǎng)時(shí)間較短，下一步計(jì)劃通過(guò)開(kāi)展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究豐富本研究?jī)?nèi)容，以期為中晚期肝癌患者提供一種更加科學(xué)合理、更為有效的治療方案。