降鈣素原和白細胞介素-6水平在細菌性血流感染鑒別診斷中的價值

袁凱旋，鄧彩鳳，葉 龍，趙 越，凌 勇

1.廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院檢驗科，廣東廣州 510080；2．梅州市人民醫院病理科，廣東梅州 514031

目前血培養仍是血流感染診斷的金標準，但耗時長，容易耽誤患者的最佳治療時間，處于感染初期的患者常過度使用抗菌藥物，導致越來越多的耐藥菌出現[1]。國內學者發現，血清炎性指標水平與血流感染的病原菌種類存在一定關聯,且能較好地用于病情嚴重程度的判斷,對早期臨床治療方案的制訂有一定參考價值[2]。國外有研究已經證明白細胞介素(IL)-6和降鈣素原(PCT)是可靠的、安全的檢測指標，用于指導治療可大大縮短抗菌藥物治療的時間，IL-6和PCT在預測細菌血流感染方面，具有與IL-8、C-反應蛋白相當，甚至更好的診斷效能[3]。本研究檢測了不同類型細菌感染性疾病患者的PCT和IL-6水平，旨在探討其在早期感染性疾病鑒別診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年12月于廣東省人民醫院治療的血流感染患者195例，男130例、女65例，年齡18～96歲、平均(61.5±20.7)歲，納入條件：2次或2次以上血培養均分離得到同一菌種。血流感染診斷根據1992年美國胸科醫師協會(ACCP)和美國危重病學會(SCCM)共同會議發布的標準進行：體溫<36 ℃或>38 ℃、心率>90次/分、呼吸>20次/分或肺泡二氧化碳分壓<4.3 kPa、白細胞計數>12×109/L或<4×109/L或中性粒桿狀核細胞百分比>10.0%。符合以上標準≥2條者，診斷為血流感染[4]。上述人群中，革蘭陰性(G-)菌感染者90例作為G-組，男61例、女29例，年齡(64.3±20.7)歲；革蘭陽性(G+)菌感染者105例作為G+組，男69例、女36例，年齡(58.5±20.6)歲。血培養標本采集當天同時檢測血清IL-6和PCT水平,若患者1周內有2次及以上檢測，只記錄第1次檢測的結果。選取同期就診的非血流感染者100例作為對照組，排除肝功能異常、患血液系統疾病、妊娠、新生兒、手術或外傷、免疫功能異常、患神經系統腫瘤者，男67例、女33例，年齡15～99歲、平均(54.7±19.3)歲。各組間年齡及性別構成比較，差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2方法 采用生物梅里埃公司Bact/Alert 3D型血培養儀、BD公司血培養儀和生物梅里埃公司VITEK-2 Compact全自動微生物分析儀、VITEK MS微生物質譜檢測系統對靜脈血標本進行細菌培養和鑒定。采用生物梅里埃公司VIDAS全自動免疫分析儀檢測PCT，嚴格按PCT測定試劑盒(酶聯免疫熒光法)說明書進行操作，檢測范圍為0.05～200.00 ng/mL,檢測限為0.05 ng/mL。用羅氏公司Cobas E601型全自動電化學發光免疫分析系統檢測IL-6。

2 結 果

2.1病原菌分布 195例血流感染患者中，G-菌感染90例(占46.15%)，以肺炎克雷伯菌為主，占13.85%(27/195)；G+菌感染105例(占53.85%)，以凝固酶陰性葡萄球菌為主，占18.46%(36/195)。血流感染患者檢出病原菌類型的分布及構成比見表1。

表1 血流感染患者病原菌分布及構成比(%)

2.2PCT和IL-6水平的比較 G-組、G+組及對照組PCT水平中位數分別為4.2、0.8和0.1 pg/mL，IL-6水平中位數分別為247.9、47.0和11.9 ng/mL；G-組、G+組PCT和IL-6水平均高于對照組(P<0.05),G-組PCT和IL-6水平均高于G+組(P<0.05)，見表2。

表2 不同類型病原菌的血流感染患者血清PCT、 IL-6水平的比較[M(P25～P75)]

續表2 不同類型病原菌的血流感染患者血清PCT、IL-6水平的比較[M(P25～P75)]

2.3PCT和IL-6鑒別G-菌和G+菌感染的ROC曲線分析 IL-6用于區分G-菌與G+菌所致血流感染的診斷界值為105.9 ng/mL時，曲線下面積(AUC)為0.723，靈敏度和特異度分別為73.6%和65.3%，此時約登指數最大。PCT用于區分G-菌與G+菌所致血流感染的診斷界值為0.255 pg/mL時，AUC為0.652，靈敏度和特異度分別為68.1%和57.4%，此時約登指數最大。提示PCT和IL-6對G+和G-菌感染的鑒別有一定作用，見表3、圖1。

表3 PCT和IL-6用于鑒別G-菌和G+菌感染的ROC曲線分析

圖1 血清PCT、IL-6鑒別G+和G-菌感染的ROC曲線

3 討 論

血流感染是指病原菌在血液循環中生長繁殖,產生毒素和其他代謝產物所引起的急性全身性感染,是引起死亡的主要原因。目前全球每年膿毒血癥患者超過1 900萬例，無論哪一個國家和地區，血流感染的發病率和病死率都呈逐年升高趨勢[5-6]。目前在各大醫院,血培養仍是血流感染診斷的參考方法，但該方法耗時長且靈敏度低，早期的抗菌藥物治療往往針對性不足。目前，對廣譜抗菌藥物有耐藥性的病原體是一個值得關注的問題，采用可靠且方便檢測的生物標志物對細菌感染進行早期診斷和個體化目標療法，不僅可以降低耐藥性菌株形成的風險，還可以降低治療成本和避免因長期使用廣譜抗菌藥物治療帶來的臨床不良反應[7]。

PCT是含有116個氨基酸的蛋白質，相對分子質量為13×103，正常生理狀態下只由甲狀腺C細胞合成[8]，在健康人血液循環中只有非常低水平的PCT，當有嚴重細菌、真菌、多器官衰竭時PCT水平顯著上升。PCT一般在嚴重細菌感染后2～4 h水平升高，6 h達高峰，半衰期為20～24 h，而在病毒感染、自身免疫性疾病等情況下不升高或輕度升高[9]，因此，PCT是反映全身炎癥的嚴重程度及治療效果的指標,廣泛用于感染性疾病的鑒別診斷，并可指導抗菌藥物的使用[10]。

IL-6是一種功能廣泛的細胞炎性因子，是近年新發現有助于細菌感染診斷的早期標志物之一，IL-6水平還可反映患者的病情變化[11]。G-菌的內毒素是IL-6合成和釋放的誘導劑，血漿中IL-6的水平與疾病的發展和預后有較好的相關性。普通感染時IL-6的水平變化很小，只有在重癥感染時才有明顯升高。IL-6一般在細菌感染后1～2 h迅速升高,4～6 h達高峰，并可維持8～24 h[12]。

本研究中，G-菌感染90例(占46.15%)，以肺炎克雷伯菌為主；G+菌感染105例(占53.85%)，以凝固酶陰性葡萄球菌為主。G-組、G+組PCT和IL-6水平明顯高于對照組，G-組明顯高于G+組，與TAVARES等[13]的研究一致。BRUNO等[14]報道，PCT是一種潛在的可靠生物標志物，可用于鑒別菌血癥與非菌血癥，本研究也表明PCT可以用于血流感染的診斷。ROC曲線顯示，IL-6鑒別G+和G-菌血流感染的AUC為0.723，診斷界值為105.9 ng/mL，靈敏度和特異度分別為73.6%和65.3%。PCT鑒別G+和G-菌血流感染的AUC為0.652，診斷界值為0.255 pg/mL，靈敏度和特異度分別為68.1%和57.4%。提示兩者對G+和G-菌感染的鑒別有一定作用。

本研究中亦發現部分患者血培養陰性而PCT水平較高。可能原因：PCT水平升高除與感染相關外，亦與創傷、神經內分泌腫瘤等多種因素相關；同時血培養結果也受采血量、采血時間、培養次數等因素影響，從出現“真感染”而血培養“假陰性”的情況。所以出現血培養陰性但感染指標高水平時，還應結合臨床癥狀及其他檢測做出判定[15]。

綜上所述，G+和G-組PCT和IL-6水平明顯高于對照組，而且G-組這兩項指標水平高于G+組。提示PCT和IL-6水平與致病菌類型有關，可用于G+和G-菌感染的鑒別和血流感染的早期診斷，從而指導臨床抗菌藥物的使用，從而降低病死率。但本研究作為回顧性研究，納入患者例數較少，分析的感染性指標較少，下一步將擴大樣本量，并進行深入、細化、前瞻性的研究，對更多細菌性血流感染的早期炎癥指標進行分析，以完善本研究的結論。