原發性闌尾黏液腺癌30例臨床特征分析

許明芳，蹇丹，彭紅，何娟，陳騫，錢程遠，戴楠，單錦露，王東，馮燕

陸軍軍醫大學大坪醫院腫瘤科，重慶 400042

闌尾黏液腺癌的發病率極低，文獻報道，經年齡調整后，每年每100萬人中約發生0.12例闌尾黏液腺癌[1]。由于該病起病隱匿，無腫瘤相關特異表現，臨床表現與急、慢性闌尾炎相似，故容易誤診，多在術中探查發現或術后經病理證實，加之臨床上對該病的認識不足，其診斷及治療規范也尚待提高。因此，有必要對該病的臨床特征進行系統分析，并應爭取行Ⅰ期根治手術，盡量避免再次行Ⅱ期擴大手術，以提高術前及術中的診斷正確率。本研究對陸軍軍醫大學大坪醫院收治的30例闌尾黏液腺癌的臨床病理資料進行回顧分析，以期提高對該病的臨床診治能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取陸軍軍醫大學大坪醫院2011年10月－2019年9月收治的原發性闌尾黏液腺癌30例，其中男11例，女19例；發病年齡40～74歲，中位年齡59歲。所有患者均行手術治療，并經病理診斷為闌尾黏液腺癌。收集患者初診時采集的吸煙史、家族史、合并癥、首發癥狀等情況。

1.2 影像學檢查 收集患者術前影像學檢查情況，包括闌尾B超、腹部平掃或增強CT、腹部平掃或增強MRI，以及全身PET/CT檢查。

1.3 血液學檢查 收集患者術前所行血常規、肝腎功能、生化、凝血功能及腫瘤標志物等檢查指標。腫瘤標志物包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原242(CA242)、糖類抗原199(CA199)、甲胎蛋白(AFP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、總前列腺特異抗原(T-PSA)等。血清腫瘤標志物水平高于正常參考值即為陽性，腫瘤標志物陽性界定值為CEA>5.0 ng/ml、CA125>35.0 U/ml、 CA242>20.0 U/ml、CA199>35.0 U/ml、AFP>15.0 ng/ml、 NSE>25.0 ng/ml、T-PSA>4.0 ng/ml。

1.4 病理學檢查 所有患者均行組織病理學檢查。首先行HE染色檢查，根據初步結果進一步行免疫組化檢查，并進行病理學分級。免疫組化指標包括Ki-67、CEA、CK20、Villin、CDX-2、CK、CK7、CK19、CK20、P16、P53、Muc-2、EMA、Her-2、PD-L1、WT-1、Calretinin、CD56、CgA及Syn等。

1.5 治療情況 所有患者均行手術治療，根據術中所見及術后分期情況選擇是否行術后輔助全身化療及腹腔灌注化療。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；生存期資料以±s表示，采用Cox比例風險模型分析生存期的影響因素，Kaplan-Meier法分析不同因素對生存期的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料 根據美國癌癥協會(AJCC)第7版的闌尾腺癌分期，本組30例闌尾黏液腺癌中，Ⅰ期0例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，Ⅳ期17例(1例為肝轉移，9例為子宮及附件轉移，其余均為腹膜轉移)。病理分級：低分化(高級別)4例，中分化5例，高分化(低級別)11例，未進行病理分級10例。有吸煙史4例，吸煙指數200～1040。有腫瘤家族史4例(分別為父親肺癌、父親直腸癌、母親肺癌、母親胃癌)。基礎合并膽囊結石5例、高血壓9例、糖尿病2例。首診癥狀、診斷及科室分布見表1。

表1 30例闌尾黏液腺癌患者首診情況[例(%)]Tab.1 The first diagnosis of 30 cases of primary AMAC [n(%)]

2.2 影像學檢查結果 術前所有患者均行闌尾B超檢查，行2項影像學檢查20例，行3項影像學檢查1例，行4項影像學檢查1例。其中，22例(73.3%)患者術前行2項以上影像學檢查(表2)。闌尾B超影像學特征表現為：闌尾占位、炎性闌尾伴周邊炎性滲出。CT影像學表現為：闌尾占位(結節樣改變、壁增厚)、闌尾炎、闌尾穿孔、周圍膿腫、腸壁水腫、網膜腹膜增厚、腹膜占位、腹盆腔積液；闌尾占位的靶病灶最長徑范圍3.7～18.8 cm。MRI影像學主要表現為：闌尾占位(可見腸壁增厚、不均勻強化)、周圍淋巴結腫大，其中1例行MRI檢查未見異常(表3)。30例患者中行術前PET/CT檢查3例，顯示右腹部盲腸后外側局限性腸壁增厚1例，右側附件區占位(但未發現闌尾異常代謝增高影)1例，未見陽性發現1例。單項B超檢查的闌尾腫瘤診斷率為25.0%(2/8)；多項影像學聯合檢查的闌尾腫瘤診斷率為68.2%(15/22)。B超聯合其他影像學檢查的診斷率明顯高于單項B超檢查(P=0.049)。

表2 30例闌尾黏液腺癌患者術前影像學檢查情況Tab.2 The preoperative imaging examination of 30 cases of primary AMAC

表3 30例闌尾黏液腺癌患者CT或MRI影像學表現Tab.3 CT or MRI characteristics of 30 cases of primary AMAC

2.3 血液學檢查結果 患者行血常規分析結果提示白細胞異常增高3 例，均為輕度增高，均<12.0×109/L，血紅蛋白92～135 g/L，血小板(81～384)×109/L，D-二聚體102～1754 μg/L，其余生化及凝血功能指標均在正常范圍內。

行腫瘤標志物檢查的30例中，未檢測到腫瘤標志物增高10例；腫瘤標志物異常增高20例，其中僅1項增高5例，2項增高6例，3項增高6例，4項增高3例。增高的標志物中，以CEA、CA199、CA125及CA242最為常見，其中CEA異常升高18例，C199異常升高13例，CA125異常升高10例、CA242異常升高7例，具體變化情況見表4。術前腫瘤標志物增高的患者，手術后腫瘤標志物均有不同程度的下降，行R0切除后腫瘤標志物降至正常，當腫瘤出現進展或復發時，腫瘤標志物再次升高。

表4 30例闌尾黏液腺癌患者的腫瘤標志物變化情況(例)Tab.4 Changes of tumor markers of 30 cases of primary AMAC (n)

2.4 病理結果分析 30例患者均獲得組織病理標本。大體表現：盆壁膠凍樣組織，小腸、腸系膜及大網膜可見粟粒樣廣泛癌結節(直徑0.3～2.0 cm，質地硬，呈餅狀，白色絮狀物)，子宮及其附件/盆壁可見粟粒樣廣泛癌結節，鄰近腸道黏膜上可見布滿黏液樣小泡，腹腔內淋巴結腫大轉移，腹腔積液為膠凍樣液體(圖1)。免疫組化分析13例患者的Ki-67陽性比例為1%～90%，中位值為5%，CEA、CK20、Villin、CDX-2、CK、CK7、CK19、P16、P53、Muc-2、EMA、Her-2、PD-L1均有陽性表達。

圖1 闌尾黏液腺癌鏡下特征(HE)Fig.1 Microscopic features of primary AMAC (HE)

2.5 治療結果

2.5.1 手術治療 所有患者均行手術治療，其中腹腔鏡為第一手術方式25例，剖腹探查為第一手術方式5例，剖腹探查后轉開腹手術1例，因首診為闌尾炎2個月內行Ⅱ期擴大手術10例。首次手術治療及二次擴大手術治療后，評估達到R0切除 16例，行淋巴結清掃10例。術中行腹腔熱灌注治療2例，均采用奧沙利鉑200 mg，術后行腹腔熱灌注化療(HIPEC)或普通灌注化療7例，所用藥物包括順鉑、奈達鉑、替加氟、5-氟尿嘧啶、重組人血管內皮抑制素、重組人5型腺病毒、白細胞介素-2等，術后熱灌注療程為1～6個周期。因腫瘤反復腹腔內復發行5次手術治療1例，行3次手術治療2例(表5)。

表5 30例闌尾黏液腺癌患者術式情況Tab.5 Surgical procedures for 30 patients with AMAC

術后發生腸梗阻7例，首次梗阻時間為術后0.3～35.7個月，中位時間4.7個月，其中6例腸梗阻發生在術后10個月內，僅1例首次腸梗阻時間發生在術后3年。腸梗阻原因包括單純性術后粘連5例及腫瘤復發或進展2例。首診為闌尾炎2個月內行Ⅱ期擴大手術的10例患者中，發生腸梗阻4例，未行二次手術的20例患者僅發生腸梗阻3例，兩組腸梗阻發生率差異無統計學意義(Fisher's確切概率法，P=0.181，表6)。所有腸梗阻均未采取手術治療，予以胃腸減壓、留置經鼻腸梗阻導管、禁食水、維持水電解質平衡、腸外營養等治療后好轉。

2.5.2 化療 術后病理證實有淋巴結轉移、分期在Ⅲ期及以上、術后腫瘤標志物未恢復正常或未達到R0切除的患者共11例，接受了全身術后輔助化療，共完成44個周期的輔助化療。一線輔助化療方案包括：紫杉醇類+鉑類(如多西他賽+洛鉑、紫杉醇+卡鉑、紫杉醇脂質體+奈達鉑)8個周期(18.2%)，紫杉醇類+氟尿嘧啶類(紫杉醇脂質體+替加氟)1個周期(2.3%)，鉑類+阿霉素類(順鉑+阿霉素脂質體)1個周期(2.3%)，奧沙利鉑+氟尿嘧啶類(奧沙利鉑+替加氟/卡培他濱/5-氟尿嘧啶)34個周期(77.2%)，其中化療聯合或不聯合抗血管生成類藥物(重組人血管內皮抑制素/貝伐珠單抗)9個周期。11例患者的無進展生存期(PFS)為1.8個月～7年。隨后發生病情進展的原因主要為合并網膜/系膜新發結節及腹腔積液、吻合口周圍新發結節、回盲部復發、輸尿管新發結節、腹壁新發結節。

表6 7例闌尾黏液腺癌術后發生腸梗阻患者的治療情況*Tab. 6 Treatment of 7 AMAC patients with intestinal obstruction*

病情進展后采用的后線化療方案主要為：奧沙利鉑/伊立替康/奈達鉑+替吉奧/替加氟/卡培他濱，聯合或不聯合抗血管生成類藥物(重組人血管內皮抑制素/貝伐珠單抗/安羅替尼)。局部腹腔內灌注治療方案為洛鉑+恩度、順鉑+5-氟尿嘧啶。接受術后輔助化療的11例患者中，療效評估達部分緩解(PR)7例，完全緩解(CR)4例。

2.6 生存隨訪 30例患者首次治療時均痊愈或癥狀緩解后出院，住院時間7～16 d，平均11 d。所有患者術后均獲隨訪，隨訪截止日期2019年10月31日，其中失訪6例，死亡5例，死亡患者的總生存期(OS)為10～26個月，死亡患者術前均出現腹盆腔內及腹膜廣泛轉移，粘連較重，接受右半結腸及闌尾切除、腹盆腔探查松解術，部分女性患者接受了子宮及附件切除手術，術后給予腹腔灌注化療及輔助化療。其余19例隨訪11～82個月，生存期(50.0±7.5)個月，中位生存期59.0個月，其中未R0切除患者生存期(29.8±4.1)個月，中位生存期33.0個月，R0切除患者生存期(57.5±9.5)個月，中位生存期59.0個月，采用Kaplan-Meier法對是否R0切除進行分層分析，結果顯示差異無統計學意義(χ2=1.255，P=0.263)。此外，采用Kaplan-Meier生存分析方法，對不同分期(Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，Ⅳ17例)的患者進行分層分析，結果顯示其生存期差異無統計學意義(χ2=2.289，P=0.318)，盡管本組病例中分期及R0切除對生存期的影響在統計學上無明顯差異，但呈現出差異趨勢(圖2)。

圖2 腫瘤分期及R0切除對闌尾黏液腺癌患者生存期的影響Fig.2 Effect of tumor staging and R0 resection on survival time of patients with AMAC

3 討 論

3.1 流行病學特征 闌尾黏液性腫瘤在美國的發病率不斷上升，從1973年的0.6/100萬上升到2011年的2.8/100萬，年增長率為3.1%[2]，且患者確診年齡趨于年輕化[3]。最近一項來自日本的單中心回顧性研究發現，在常規的闌尾切除標本中約有2.3%被診斷為闌尾原發性或繼發性惡性腫瘤[4]，0.2%～0.3%被診斷為闌尾黏液性腫瘤[5]。包括術后早期腹腔化療(EPIC)及HIPEC在內的闌尾黏液性腫瘤治療目前仍無明確的指南依據。闌尾黏液性腫瘤的臨床進展速度由診斷時的分期及反映細胞分化的組織學特征決定[5-9]。

3.2 臨床特征 闌尾腫瘤患者可出現非特異性的臨床表現，從而延誤診斷[10-11]。急性闌尾炎樣表現主要為右下腹部疼痛，由于闌尾膨脹增粗所致，是疾病早期最常見的臨床表現[12]。特別是當腫瘤阻塞闌尾口時，可表現為闌尾炎或闌尾穿孔。Carr等[13]報道，32%的闌尾增生性息肉及腫瘤患者術前診斷為急性闌尾炎，而23%的患者是偶然診斷的。本研究的30例患者中有12例(40%)被初診為急、慢性闌尾炎，初診誤診比例略高于國外文獻報道，主要原因考慮為該部分初診患者大部分在當地下級醫院行急診手術，術前診斷手段有限，少有CT或MRI輔助檢查。闌尾黏液性腫瘤影像學上常見的特征為闌尾壁不規則增厚、軟組織結節、浸潤或腫塊，同時大網膜、腹腔、腸、腹部及盆腔臟器也可能有黏液或軟組織影表現[14]，B超能夠觀察到闌尾本身的結構與形態異常，但因為腸管氣體等原因，對大網膜、腸壁、子宮及其附件的觀察受到很大局限，而CT、MRI及PET/CT對腫瘤的血供、侵犯性生長、遠處轉移等惡性行為有良好的判斷作用。因此，聯合檢查能夠提高闌尾黏液腺癌的診斷率。本組病例的體會是若闌尾B超提示有占位，形態呈結節樣改變，周圍有炎性滲出或與周圍組織結構界限模糊等影像表現，應聯合腹部或盆腔CT/MRI，必要時聯合PET/CT進行檢查。患者病程進展至晚期可表現為腹圍進行性增大，主要由黏液性腹水在腹腔內積聚所致。該階段的其他臨床表現還包括慢性腹痛、體重減輕、貧血等腫瘤消耗特征，肝、肺的遠處轉移并不常見[11,15]，本研究中也僅有1例出現肝轉移，未發現肺轉移、腦轉移及骨轉移患者。盡管患者通常伴有腹膜、漿膜及網膜的黏液腫瘤種植，但腸梗阻并不是一種常見的首發癥狀[9,16]，本研究中的腸梗阻也主要是后期二次擴大手術后的繼發性腸梗阻。二次手術后合并梗阻的患者初次手術往往接受了右半結腸切除術或聯合大網膜相關手術，如大網膜切除或網膜結節切除等，手術范圍及創面較大，術后腹腔或盆腔粘連嚴重，是二次手術后合并梗阻的主要原因。另外，本研究中觀察到腫瘤局部復發造成腸腔狹窄，提示腫瘤復發是二次手術后合并梗阻的另一重要原因。

3.3 病理及分子特征 闌尾惡性腫瘤的病理類型主要包括黏液上皮性腫瘤、神經內分泌腫瘤(典型類癌)、杯狀/前杯狀細胞或復合類癌、淋巴瘤、腺癌、淋巴樣及間質肉瘤。組織學上，約65%的闌尾腫瘤為神經內分泌細胞起源，其中腺癌(包括黏液性、印戒性或非黏液性)約占20%[2,5]。

闌尾黏液性腫瘤中最常見的是低級別闌尾黏液性腫瘤(LAMN)，是闌尾黏膜的腺瘤性改變[17-18]。 Ronnett等[19-20]最初將闌尾黏液性腫瘤分為3種主要類型：彌散性腹膜腺瘤病(D PA M)、腹膜黏液性癌病(PM C A)及不確定或不一致特征的PMCA(PMCAI/D)。Bradley等[12]進一步將DPAM及PMCAI/D分為3種不同的亞型：①分化良好的黏液性腺癌(G1，高分化DPAM)；②黏液腺癌(G2，中分化PMCA-I型)；③高級別黏液腺癌(G3，低分化PMCA型)。本研究中的30例患者涵蓋了上述3種病理類型。

闌尾黏液性腫瘤的診斷在很大程度上取決于病理檢查中是否有黏液蛋白的存在。闌尾黏液腺癌中CK20呈彌漫性陽性表達(100%)，CK7常呈陰性表達(71%)，MUC5AC呈陽性表達(86%)，DPC4也呈陽性表達(100%)[21-22]。本研究中部分患者病理標本行多個免疫指標檢測，但檢測項目無統一標準，其中CK20等陽性率較高的指標與文獻報道相仿。Szych等[23]發現，累及腹膜的16例闌尾黏液性腫瘤均檢測出KRAS突變，而未累及腹膜的16例闌尾黏液性腫瘤中11例癌旁組織發生KRAS突變，表明KRAS突變是闌尾黏液性腫瘤形成的早期驅動因素之一，但不足以驅動后期的腹膜播散。

3.4 手術治療 行單純闌尾切除術后，若發現腫瘤累及右半結腸，或腫瘤累及闌尾周圍區域、穿孔，腫瘤直徑≥2 cm，組織學分化程度差，或腫瘤侵及固有肌，應考慮行右半結腸切除手術[24]。因為上述任何危險因素均可使患者面臨局部復發率更高的風險，故闌尾腫瘤的術前診斷及術中確診對選擇合理術式具有重要意義。本研究對術前擬診為闌尾惡性腫瘤的患者均行右半結腸切除術。盡管在本組小樣本的研究中是否R0切除對生存期的影響無統計學差異，但觀察到R0切除的患者生存期明顯延長。因此，通過右半結腸根治術、大網膜/附件切除及淋巴結清掃等擴大手術完全切除病灶仍是闌尾黏液腺癌治療的關鍵。

3.5 化療及腹腔熱灌注治療 LAMN伴闌尾外播散患者的3、5、7及10年總生存率分別為100%、86%、60%及45%[25]。在前瞻性隨機對照研究中，尚未評估輔助化療對局部切除的闌尾黏液性腫瘤的作用。在特定的高危情況下，如腫瘤分化差(印戒細胞癌成分)、有淋巴結受累或穿孔的證據時，通常建議使用5-氟尿嘧啶為基礎的輔助化療。輔助化療不推薦用于低級別分化好的黏液性腫瘤，只應在腫瘤表現出浸潤性特征(如淋巴管或淋巴結受累)或具有混合型組織學的特殊情況下考慮[25]。本研究術后行輔助化療的患者中，仍隨訪到后期出現進展的患者，進展原因主要為腹腔內腫瘤原位復發、吻合口復發及網膜系膜轉移，幾乎未出現遠處實質臟器轉移。

對于闌尾黏液腺癌伴腹膜轉移瘤的治療，20世紀90年代Sugarbaker[26]、Jacquet等[27]提出了在Ⅰ期積極腹膜切除后，隨即在術中繼續進行HIPEC的治療方式。HIPEC的目的是在局部腹腔內提供高濃度的熱化療，但全身效應很小。熱化療通常用于已行完全腫瘤細胞減滅術(cytoreductivesurgery，CRS)的患者，這些患者僅有微小殘留腫瘤或無殘留，術中在整個腹部灌注高劑量的熱化療藥物(溫度控制在40～42 ℃)以清除殘留的微小腫瘤。在闌尾黏液性腫瘤的腹腔灌注治療中，最常用的藥物是絲裂霉素C(10～12.5 mg/m2)[28-29]、草酸鉑(460 mg/m2)、順鉑及5-氟尿嘧啶，多采用單用或不同方式的聯合用藥[29]。只有達到R0切除時，CRS及HIPEC聯合應用才可能使DPAM患者的5年生存率達到86%，PMCA患者的5年生存率達到50%[30]。若減瘤手術清除不完全，患者5年生存率則下降至20%，HIPEC可明顯改善患者PFS，但未改善OS[29]。2019年，柳葉刀子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology在線發表的一項來自荷蘭的多中心、隨機對照試驗(COLOPEC)[31]， 探索了局部晚期結腸癌患者采用HIPEC治療的效果，發現在T4或穿孔性結腸癌患者中采用奧沙利鉑行HIPEC治療不能提高18個月時的無腹膜轉移生存率。目前，闌尾黏液腺癌的治療方案主要參照結直腸癌，因此，HIPEC對于包括闌尾黏液腺癌在內的闌尾黏液性腫瘤可能有一定效果，但也存在一定爭議，尚缺乏隨機對照試驗研究的證據。由于本院設備的限制，本組患者中僅2例行HIPEC治療，其余均為腹腔灌注化療，且灌注用藥種類繁雜，其經驗也有待進一步積累。

3.6 隨訪 參照闌尾腫瘤診療指南，采用單純闌尾切除術治療直徑<2 cm的腫瘤，無需常規監測。對于腫瘤直徑>2 cm、淋巴結受累、局部區域性擴散或遠處轉移，以及行右半結腸切除術治療者，應常規行病史詢問、體格檢查及影像學檢查。建議術后3～12個月復查血清腫瘤標志物，同時考慮行CT或MRI。第1年后，建議每6～12個月隨訪一次，包括問診及體格檢查，同時考慮復查血清腫瘤標志物并行CT或MRI。這種每年一次的隨訪頻率應該持續10年。

綜上所述，闌尾黏液性腫瘤是一組發病率呈上升趨勢且具有異質性的腫瘤，治療方案的制定主要以腫瘤分期及組織學特征為基礎。低級別腫瘤早期采用原發灶切除術治療，晚期采用腹膜擴大切除術及可能的HIPEC治療。高級別闌尾黏液性腫瘤的治療可選擇腹腔擴大切除手術、HIPEC及術前化療[25]等，但療效仍需前瞻性臨床試驗證實。此外，也應該積極推進相應的基礎研究，探尋分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑在闌尾黏液腺癌中的應用。