SEER數據庫中晚期三陰性乳腺癌的危險因素及預后分析

葉 曄 費偉強 馮 冠

1 杭州職業技術學院 (杭州 310018) 2 浙江金融職業學院(杭州 310053)

乳腺癌是一種嚴重威脅女性健康的常見惡性腫瘤。相關統計顯示，2019年在歐美等發達地區，預估新增的乳腺癌患者將達到27萬人次[1]。三陰性乳腺癌(TNBC)由于缺乏雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)的表達[2- 3]，盡管TNBC僅占BC的15%～20%，但與BC的其他亞型相比，TNBC的復發率更高[3- 5]。此外由于缺乏分子靶標，靶向治療在TNBC患者中幾乎無效[6- 7]。因此，全身性化療仍是TNBC的最常用手段，但由于耐藥性，TNBC在輔助治療后很快復發[8]。由于TNBC高度異質性[9- 10]，個體化治療逐漸受到青睞，包括患者的年齡、性別、種族、手術、化學療法等。

本研究中，我們從美國SEER(surveillance, epidemiology, and end results)數據庫中提取了2011年至2016年的晚期TNBC患者的病例，分析了其臨床特征和預后因素。進一步根據生存分析的結果，構建了晚期TNBC患者的預后列線圖，預測了患者3年及5年的預后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究通過SEER*Stat軟件(v8.3.5, http://seer.cancer.gov/seerstat/software)從SEER數據庫(http://seer.cancer.gov/)中下載了2011年—2016年的所有乳腺癌患者病例。我們提取了患者的種族、年齡、分子分型、分化程度、組織學分類、分期、手術、放療、化療、生存時間等變量，分析了不同分子分型的臨床特征及預后差異。

納入標準：①診斷年份在2011—2016年間；②根據JACC指南，為原發性III、IV期三陰性乳腺癌；③年齡、種族、生存時間等基本信息完善者。

排除標準：①分子分型不明確者；②病理類型不明確者；③分化程度不明確者；④I、II期乳腺癌；⑤轉移性乳腺癌。

1.2 統計分析

方差分析，卡方檢驗和秩和檢驗用于比較Luminal A，Luminal B，Her2和BC三陰性亞型的臨床特征。 對數秩檢驗用于比較BC患者不同分子亞型的OS差異。 單變量分析用于分析TNBC的臨床特征與OS之間的相關性，并使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。 我們將單因素分析中P<0.05的危險因素納入多因素分析。 多元邏輯回歸分析用于通過Cox比例風險回歸分析確定OS的獨立預測因子。

應用單因素方差分析、卡方檢驗和秩和檢驗Kruskal-Wallis法比較Luminal A、Luminal B、 HER2+和TNBC之間的臨床特征，應用Log-rank檢驗比較不同分子亞型乳腺癌患者之間OS差異，應用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析臨床特征與總生存期(Overall survival，OS)之間相關性。根據多變量分析的結果，應用R(3.6.1)制定列線圖，并通過校準曲線檢驗和C指數(C-index)評估已建立的列線圖[11- 12]。本研究統計分析應用SPSS 22.0 和GraphPad Prism 6.0軟件，所有分析采用雙邊95%可信區間，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 Luminal A、Luminal B、HER2+和TNBC之間的臨床特征比較

經篩選后，我們共納入晚期TNBC患者4 687例(圖1)，此外Luminal A 18 747例，Luminal B 4 871例，HER2+2 659例。經分析發現，各分子分型患者在種族、年齡、分化程度、病理類型、OS、手術、以及化療、轉移狀況均存在統計學差異(表1)。其中在年齡上，Luminal A患者的發病年齡要大于其他三型；白種人在Luminal A中的發病率最高，而在TNBC患者中發病率最低，黑種人則在TNBC的發病率最高，而在Luminal A中發病率最低；分化程度上，HER2+和TNBC低分化的幾率高于其他兩型，而Luminal A的中分化和高分化的比例高于其他分子亞型；在原發灶手術和化療上，TNBC接受手術治療的程度更高，而HER2+接受化療的程度較高；在腫瘤轉移上，Luminal A易發生骨轉移，HER2+易發生腦轉移和肝轉移，TNBC易發生腦轉移和肺轉移；在生存期上，生存分析進一步顯示TNBC的生存期明顯低于其他三型(圖2)，中位生存時間分別Luminal A為32.0個月(30.6～33.4)、Luminal B為44.0個月(40.5～47.5)、HER2+為32.0個月(28.5～39.5)、TNBC為12.0(11.3～12.7)個月，差異存在統計學意義(P<0.001)(表1)。

圖1 晚期TNBC患者篩選流程圖

表1四種亞型乳腺癌的臨床病理特征比較

圖2 四種分子分型乳腺癌的生存曲線

2.2 晚期TNBC預后的單因素分析

采用單因素分析對晚期TNBC患者的預后影響因素進行研究發現，年齡、性別、分期、治療方式和器官轉移與預后的相關具有統計學差異(P均<0.05)(圖3)。年齡越大，總分期越高，存在器官轉移的患者預后較差。此外，單因素分析結果表明，接受放化療的患者預后較未接受放化療的患者預后更好，未接受手術的患者較接受手術的患者預后更差。而種族(P=0.138)、分化程度(P=0.407)與預后的相關性無統計學差異。

圖3 晚期TNBC患者單因素分析

2.3 晚期TNBC預后的多因素分析

將單因素量分析的統計變量進行多因素分析，發現年齡、種族、性別、分期、手術、化療、放療和器官轉移是患者的獨立預后因素(P均<0.05)，但分化程度除外(P=0.485)(表2)。多因素分析仍顯示年齡越大，總分期越高，出現器官轉移，未接受手術、化療、放療的患者預后較差。但不同的是，多因素分析結果顯示種族是預后的獨立影響因素，即與黑種人相比較，白種人和其他種族晚期TNBC人群的預后更好。

表2晚期TNBC患者預后的多因素分析

2.4 晚期TNBC列線圖制作

最后，我們基于多因素分析中的所有獨立影響因子構建了列線圖(圖4)，每個獨立因素對應一個數值，依據患者的實際狀況，我們可計算出患者的3年及5年生存率。經區分度檢驗，這一列線圖的C-index為0.75(95%CI，0.71～0.79)。一致性檢驗顯示，列線圖所預測的生存率與實際的生存率具有較好的一致性，其曲線斜率接近于1(圖5)。

圖4 晚期 TNBC 3年及5年生存率列線圖

圖5 晚期TNBC 3年及5年校準曲線

3 討 論

乳腺癌是女性好發腫瘤之一，隨著我國的生活飲食方式改變及環境的變化，乳腺癌的發病率正在逐年增加[13-14]。本研究中，我們對美國SEER數據庫中2011年—2016年期間晚期TNBC乳腺癌患者的危險因素進行分析，并根據危險因素繪制諾模圖。相關研究表明，列線圖已用于多種腫瘤的預測[15-17]。Lin[15]等人把臨床和實驗室數據相結合，發現BC家族史、位置、組織學等級和實驗室指標是TNBC患者的預測因素。Yang[17]等人根據基質TIL、腫瘤大小、淋巴結狀態和Ki67指數構建了TNBC的預后。但是，所有這些研究均未包括器官轉移和腫瘤分期的危險因素，因此我們將這些因素也考慮至構建列線圖中。

圖2中顯示，與非TNBC相比，TNBC患者的預后最差，相關研究[5,18-19]也表明，TNBC患者與腫瘤侵襲性行為和較差的預后相關。由于TNBC患者缺乏有效標靶[6- 7,20]，因此不存在特異性靶向治療。此外，一項Meta分析[21]顯示，TNBC患者更可能缺乏腫瘤抑制因子BRCA1[22](breast cancer 1 protein)，這些特征可能是TNBC預后不良的原因。

患者確診時的年齡是影響乳腺癌預后的一項重要因素[23]，我們的研究表明，老年患者(≥60歲)較年輕患者(<60歲)的預后差(P<0.001)，奇怪的是，與其他亞型相比，年齡在40歲以下的TNBC患者的OS較差[24- 25]。因此，可以考慮細化年齡分組，可能會有不同的預后結果，對患者起到評估和預測作用。眾所周知，TNBC的非裔人群在所有人群中的預后最差[26- 27]。非裔人群的TNBC是否是一種與遺傳相關的疾病是一個長期的熱點，Telonis等人[28]發現TNBC和正常乳腺組織之間的轉錄的不同可能是造成存活率差異的主要原因。但是，Ademuyiwa等人[29]通過分析TNBC患者的臨床特征、腫瘤細胞突變和基因表達，發現不同種族TNBC患者的分子特性和臨床特征無差異。總之，改善TNBC非裔人群的預后需要更多的關注。

手術、全身化療和放療仍然是TNBC的主要治療方法，我們的結果還表明，與未接受這些治療的TNBC患者相比，這些治療措施與更長的OS相關(P<0.001)。乳腺癌有多種手術方式，但是，其發展側重于微創治療和美學，以實現最小的創口和美觀效果。保乳手術(BCS)是乳腺癌最具代表性的手術方式[30]，但是，多項研究顯示，將BCS應用于TNBC的治療仍待商榷[31- 32]。一項回顧性研究分析了1 533例BSC患者的臨床特征，無局部復發生存率(LRFS)和OS，發現與非TNBC患者相比，TNBC患者的局部復發率低且結局相似[33]。遺憾的是，我們的數據并沒有記錄具體的手術方式，因此，尚不能深入探討術式對TNBC患者預后的影響。

化療仍是全身療法的主要方法，結果顯示化療是TNBC的獨立危險因素，許多研究表明，化療可以改善TNBC患者的預后[34- 35]。Lironne Wein和Sherene Loi發現，染色體不穩定性、遺傳異質性、新輔助化療、免疫微環境、Ras-MAPK途徑和免疫逃逸是導致TNBC耐藥的原因[8]，因此對于TNBC患者的治療充滿挑戰。放療可以有效控制局部癥狀并降低局部復發可能性，其主要應用于BCS術后，根治性乳房切除術后，遠端轉移的姑息性治療等[36]。 Chen等人[37]評估了放療與TNBC患者預后之間的相關性，發現乳房切除術后放療對4個以上陽性淋巴結的TNBC患者有益。此外，Wang等人[38]的一項臨床試驗比較了乳腺切除術后接受放療和未接受放療的TNBC患者之間的生存差異，結果表明與僅接受新輔助化學療法的患者相比，接受新輔助化療和放療的患者與更長的OS相關。盡管放療能改善TNBC患者的預后，但仍需要更多高質量的研究來支持這些結果。因此，對于臨床醫生而言，正確評估患者的病情以確定最適合患者的治療方法顯得格外重要。

骨、肝、肺和腦是乳腺癌最常見的遠處轉移部位[4,39]，在癌癥的晚期階段，與患者的預后密切相關。因此，對早期診斷的BC的進展預測和管理非常重要。 Nicolini A等人[40- 41]認為血清腫瘤標志物是BC患者術后監測的重要因子，定期影像學檢查也是常見的手段。近期，有種新技術通過檢測循環腫瘤細胞(CTC)，可預測早期腫瘤的發生和轉移[37,42]。由于CTC來源腫瘤原發部位或轉移的腫瘤組織，在健康人中很少檢測到[43- 44]。此外，一項前瞻性研究顯示，CTC與是無復發生存期(RFS)和OS相關的獨立影響因素[45]。

然而，此項研究中也存在一些局限性。首先，雖然能在SEER數據庫中獲得有關放療和化療的信息，但放化療的具體方案并不完善；其次，此數據庫缺乏腫瘤標志物，影像學檢查和重要分子因素(BRCA1 / 2突變)的信息，導致我們的列線圖未能納入這些重要因素；最后，我們的數據僅來自一家機構，不可避免地造成了內在的偏倚，可進一步收集多中心數據并結合其他因素用于改進此模型。

SEER數據庫是美國的腫瘤流行病學數據庫，本文對SEER數據庫中2011年—2016年晚期三陰性乳腺癌的臨床特征及預后進行分析，并為TNBC患者的OS提供了多個預后因素，并以此構建了預后列線圖，可預測晚期TNBC患者3年和5年的生存率，幫助臨床醫生進行風險管理并選擇TNBC患者的長期生存策略。