自擬益氣養陰湯治療2 型糖尿病相關干眼的療效觀察

韓治華，王菊寧，魏文娟，張武鋒

干眼是2 型糖尿病最常見的眼表并發癥，其發病率明顯高于非糖尿病人群[1]。2 型糖尿病相關干眼的致病原因復雜，發病機制目前尚不清楚。淚液高滲透壓及眼表炎癥可導致眼表反射性淚液減少，淚液中細胞因子水平的減少及角膜、結膜微環境紊亂可能是本病主要的致病原因。有研究[2]發現，2 型糖尿病患者淚液中的炎性因子明顯增高，這提示眼表組織炎癥反應可能是其主要的發病機制。氣陰兩虛是2 型糖尿病相關干眼患者的主要中醫癥型，臨床治療主要以益氣養陰法為主，有研究[3]發現，益氣養陰湯可改善2 型糖尿病相關干眼患者的臨床癥狀，但其機制目前尚不清楚。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019 年1 月1 日—2019 年12 月30 日于陜西省中醫醫院眼科門診診斷為氣陰兩虛型2 型糖尿病相關干眼的患者80例(160 只眼)，隨機分為治療組40例（80 只眼）和對照組40例（80 只眼）。其中治療組男20例（40 只眼），女20例（40 只眼），平均年齡（65.10±2.12）歲，2 型糖尿病平均病程（7.50±1.10）年；對照組男20例（40 只眼），女20例（40 只眼），平均年齡（64.74±2.09）歲，2 型糖尿病平均病程（7.60±1.22）年。2組患者一般臨床資料比較無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，并經過醫院倫理委員會評審通過，已獲得患者知情同意。倫理審核號：（2018）倫理第（27）號。

1.2 主要試劑、藥品

淚液檢測濾紙條（天津晶明新技術開發有限公司，批號：20190405-01），熒光素鈉眼科檢測試紙（天津晶明新技術開發有限公司，批號：20190405-07）；TNF-α ELISA 試劑盒（批號：D711045），IL-6 ELISA 試劑盒（批號：D711013），MMP-9 ELISA 試劑盒（批號：D711378）均購自生工生物工程（上海）股份有限公司。

0.1 %玻璃酸鈉滴眼液（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，批號：H20054650）。益氣養陰湯處方：黃芪15 g、生地黃12 g、石斛12 g、黃精15 g、赤芍10 g、澤蘭12 g、沙苑子12 g、菟絲子12 g、醋香附9 g，由陜西省中醫醫院中藥房統一加工成真空包裝水煎劑，每袋200 mL。

1.3 診斷標準、納入標準及排除標準

2 型糖尿病：（1）有典型癥狀，空腹≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L；（2）沒有典型癥狀，僅有上述血糖變化者，重復1 次，血糖仍達以上值者；（3）沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后血糖≥11.1 mmol/L 或糖耐量實驗2 h 血糖≥11.1 mmol/L者，具有高血糖典型癥狀或存在高血糖危象者，隨機血糖≥11.1 mmol/L。符合以上任意1 項即可診斷[4]。

干眼：（1）有干眼主觀癥狀（眼部干澀不適、異物感、灼燒感、疲勞感、畏光、視物模糊等）1 項以上者，淚膜破裂時間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）（無表面麻醉）≤5 mm/5 min；（2）有上述干眼主觀癥狀一項以上，5 s＜BUT＜10 s 或5 mm/5 min＜SIT≤10 mm/5 min，且伴有角膜熒光染色陽性者可診斷[5]。

氣陰兩虛證：（1）主癥。眼干澀不爽，雙目頻眨，不耐久視。（2）次癥。口干少津，神疲乏力，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，舌淡紅，苔薄，脈細或沉細[6]。具備主癥1 項以上，次癥具備2 項或2 項以上，結合舌脈象，即可下證型診斷。上述證型由2 位中級職稱以上的中醫臨床工作者共同進行辨證，辨證分型一致時，即可診斷。

1.4 納入標準

（1）符合2 型糖尿病及干眼的診斷標準者；（2）符合氣陰兩虛型干眼中醫診斷標準者；（3）入組前1 個月內未使用眼部局部藥物者；（4）平素血糖控制穩定者（空腹血糖＜7.5 mmol/L）；（5）自愿加入本課題研宄并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

（1）對研究用藥過敏者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）需要長期頻繁使用視頻終端及口服糖皮質激素或性激素，或眼部手術等非糖尿病因素導致的干眼；（4）糖皮質激素或性合并有結膜、角膜、虹膜、淚道及其他眼局部病變者；（5）合并有影響眼部的其他全身疾病，如干燥綜合征、類風濕性關節炎等。

1.6 研究方法

對照組：予0.1%玻璃酸鈉滴眼液點雙眼，每次1 滴，每日3 次。

治療組：在對照組的基礎上，聯合口服益氣養陰湯，每次200 mL，每日2 次，早晚各1 次。

2組患者均采用自身既往血糖控制方案，且平素血糖控制可。觀察期為1 個月。2組于治療前和治療后的清晨收集淚液，具體操作方法：用毛細管采集法，于內眥點2 滴生理鹽水，在患者數次眨眼后，用直徑0.3 mm 的特制聚乙烯塑料毛細塑料在外眥處收集淚液，利用其虹吸作用采淚約5 min，可得淚液標本約5 μL，放入-80℃低溫箱中保存備用。

1.7 觀察指標及檢查方法

SIT：用檢測用試紙條一端5 mm 處折彎后置于結膜囊（下瞼內側1/3）內，開始記錄時間，5 min 時取出試紙條，并記錄淚液濕潤的長度。

BUT：將浸潤熒光素鈉試紙頭端用1～2 滴無菌生理鹽水濕潤，再輕輕接觸受試者的下瞼結膜，囑患者眨眼數詞，在裂隙燈鈷藍色燈光下觀察并記錄末次眨眼后至角膜出現首個黑斑的時間，測量3 次，取平均值。

炎癥因子和MMP-9：用ELISA 試劑盒測定收集好的淚液中的TNF-α、IL-6 和MMP-9 水平。采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附檢測技術，測定淚液中TNF-α、IL-6 和MMP-9 水平。向預先包被了抗體的酶標孔中，加入標準品和樣本，溫育后，加入生物素標記的抗體。再與HRP 標記的鏈霉親和素結合，形成免疫復合物，再經過溫育和洗滌，去除未結合的酶，然后加入顯色底物。最后，在450 nm 處測定反應孔樣品吸光度值，通過繪制標準曲線計算出樣本中的濃度，讀取并記錄結果。

以上指標2組分別于治療前和治療后1 個月采集并檢測。

1.8 統計學方法

應用SPSS 22.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較均采用獨立樣本t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗。以P<0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組干眼指標比較

SIT：與治療前比較，治療組升高，差異有統計學意義（t=5.673，P=0.000）；對照組無統計學意義（t=0.741，P=0.460）。治療后2組比較，治療組高于對照組，差異有統計學（t=16.328，P=0.000）（表1）。

BUT：與治療前比較，治療組升高，差異有統計學意義（t=5.601，P=0.000）；對照組無統計學意義（t=0.940，P=0.349）。治療后2組比較，治療組高于對照組，差異有統計學（t=10.388，P=0.000）（表1）。

表1 2組治療前后SIT 及BUT 比較（，n=80）

表1 2組治療前后SIT 及BUT 比較（，n=80）

注：* 與對照組比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；SIT 淚液分泌試驗；BUT 淚膜破裂時間

2.2 2組淚液中炎癥因子和MMP-9 比較

TNF-α：與治療前比較，治療組降低，差異有統計學意義（t=4.983，P=0.000）；對照組無統計學意義（t=0.801，P=0.424）。治療后2組比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（t=7.784，P=0.000）（表2）。

IL-6：與治療前比較，治療組降低，差異有統計學意義（t=4.106，P=0.000）；對照組無統計學意義（t=0.894，P=0.373）。治療后2組比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（t=10.470，P=0.000）（表2）。

MMP-9：與治療前比較，治療組降低，差異有統計學意義（t=3.544，P=0.001）；對照組無統計學意義（t=0.108，P=0.914）。治療后2組比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（t=4.681，P=0.000）（表2）。

表2 2組治療前后淚液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平比較（，n=80）

表2 2組治療前后淚液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平比較（，n=80）

注：* 與對照組比較比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；TNF-α 腫瘤壞死因子α；IL-6 人白介素6；MMP-9 基質金屬蛋白酶9

3 討論

干眼在中醫學上屬于“白澀癥”“神水將枯”等范疇，《證治準繩》[7]曰：“視珠外神水干澀而不瑩潤”，說明了干眼主要是眼珠缺乏神水導致沙澀昏朦。《黃帝內經》[8]云：“五臟六腑之津液，盡滲于目”。津液在目化為神水，于眼外潤澤為淚，于眼內充養為液，津液虧損而發為干眼病。《太平圣惠方》[9]謂：“明孔遍通五臟，臟器若亂，目患即生;諸臟既安，何輒有損”。因此干眼的病機與肺、肝、腎、脾關系密切。

2 型糖尿病在中醫學屬于“消渴病”范疇，《黃帝內經》[8]曰：“心脆則善病消癉熱中”“肺脆則苦病消癉易傷”“肝脆則善病消癉易傷”“脾脆則善病消癉易傷”“腎脆則善病消癉易傷”，說明五臟虛弱是發生消渴的基本前提。肺為水之上源，肺脆則水液停止流動而閉塞，肝主情志，肝脆則情志不暢，七情失度，氣血失調，淚液不得產生，脾是清陽之氣生發之源頭，脾脆則氣血津液生化乏源,津液不能正常輸布，目不得精氣營血滋養。腎主藏精，腎脆則精血不可輸送至眼目。故五臟功能失調，則出現目干澀，不瑩潤之癥，因此臨床上2 型糖尿病常常并發干眼的發生。

國際淚膜與眼表協會已將2 型糖尿病列為干眼發生的危險因素之一，將2 型糖尿病引起的干眼歸為2 型糖尿病相關干眼[10-11]，此外國內韓桂欣等[12]研究將2 型糖尿病引起的干眼稱為2 型糖尿病相關干眼，本文也將引用此說法進行相關研究。

既往對2 型糖尿病相關干眼患者中醫證型的研究[13-15]發現，以肝腎虧損、肺陰不足、陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛為主。張瑋瓊等[16]對2 型糖尿病相關干眼的中醫病因病機進行分析，認為“氣陰兩虛，目絡瘀阻”為其主要病機。

目前，西醫臨床治療2 型糖尿病相關干眼多集中在改善其臨床癥狀，中醫藥治療旨在恢復眼表健康，改善眼部不適癥狀，保護視覺功能，降低復發率[17-18]。既往研究[19-22]發現，中藥石斛、黃芪、生地黃通過下調炎癥相關因子TNF-α、IL-6 和IL-1β 的表達以保護腎臟功能，延緩2 型糖尿病腎病的發生，說明中醫益氣養陰可通過抑制高糖環境下體內炎癥反應，進而延緩糖尿病并發癥的發生。

本研究采用益氣養陰湯治療此類干眼。方中黃芪補氣生津，健脾升陽，為君藥；生地黃既能清熱養陰，又能生津潤目，石斛益胃生津，滋陰清熱，黃精潤肺生津，三者共為臣藥，且與黃芪相合，使陽升而陰應，氣血津液生化有源；赤芍清熱涼血、活血散瘀，澤蘭芳香通利，活血化瘀，二者共用，去瘀血，使目絡得養；沙苑子、菟絲子滋補肝腎明目，香附疏肝解郁。全方著眼于肺肝脾腎，補氣滋陰，活血化瘀，通補兼施，補而不滯，以期恢復陰平陽秘的動態平衡。結果發現，治療組患者淚液量顯著增加，并且BUT 也明顯延長，說明益氣養陰湯可明顯促進淚液分泌，增加淚膜的穩定性。治療組治療后淚液中TNF-α、IL-6、MMP-9 水平顯著低于對照組，說明益氣養陰法可以改善眼表炎癥反應。

由此，本文得出益氣養陰湯可以改善氣陰兩虛型2 型糖尿病相關干眼患者臨床癥狀，其潛在的作用機制是通過降低淚液中炎癥反應，從而起到治療2 型糖尿病相關干眼的作用。