基于真實世界研究速效救心丸疑似過敏影響因素

謝蓓莉 呂 健謝雁鳴?孫粼希趙福海王 歡

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；3.中國人民大學統計學院，北京 100872）

速效救心丸為《中國藥典》 記載的第一個純中藥滴丸制劑，被稱為“中華第一滴丸”［1］，其主要組成藥物為冰片、川芎等，有活血、行氣、止痛等功效，用于預防和治療冠心病，緩解心絞痛急性發作［2］。該制劑臨床應用廣泛，除了治療心血管疾病外，還能緩解偏頭痛等多種痛證［3］、內服外敷以治療帶狀皰疹［4］等。

臨床用藥安全的主要挑戰之一是藥物不良反應，而藥物過敏反應作為其特殊類型，發生率占了1／6［5］。藥物過敏不僅可能導致皮疹等皮膚損害，嚴重者還可累及心腦等重要臟器，甚至引起休克死亡，危害性較大，需要臨床工作者密切關注患者病情變化及新發癥狀，快速準確地查明病因，以便及時正確地處理［6］。

雖然關于速效救心丸藥物過敏反應的臨床報道較少，但仍存在，如河北省文安縣衛生局曾報道過因服用該制劑出現皮疹低燒的案例［7］。對于速效救心丸這類臨床常用藥，其應用越普遍，意味著藥物不良反應發生的案例也越來越多。

巢式病例對照研究被證實是一種低偏倚、高效益的研究方法［8］，較適合研究藥物過敏反應機制［9］。本研究采用該方法分析速效救心丸發生疑似過敏反應的影響因素，對保障臨床用藥安全具有重要意義。

1 資料

1.1 來源 本研究數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS 大型集成數據倉庫，共檢索到37 家三甲醫院HIS 系統收錄的2001 年至2015 年住院病例，與ID 號核對去重后，共有23 575 例納入分析。

1.2 定義

1.2.1 疑似過敏反應界定 從開始使用速效救心丸到停用該藥的時間范圍在0～24 h 內，停藥后24 h 內使用抗過敏藥物（苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏、賽庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸鈣等16 種），用藥前與用藥過程中均未使用抗過敏藥物，并剔除24 h后仍使用抗過敏藥、24 h 后重新使用速效救心丸者。

1.2.2 可疑過敏因素界定 ①合并用藥為剔除“1.2.1”項下抗過敏藥物后的頻數前30 位者；②基礎疾病以西醫為主，選擇慢性疾病作為基礎疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、高脂血癥等）。

2 方法

2.1 類型設計 采用巢式病例對照研究。

2.2 人群分組 將HIS 中使用了速效救心丸分為過敏組（使用速效救心丸，并且發生疑似過敏反應的人群）、對照組（使用速效救心丸，并且未發生疑似過敏反應的人群）。對照組選擇方法為在性別相同、年齡不超過±5 歲的匹配條件下，按1∶4 比例對使用速效救心丸，并且未發生疑似過敏反應的人群進行匹配。

2.3 指標觀察及可疑過敏因素分析 主要觀察年齡、性別、入院科室、入出院西醫診斷等患者基本信息和可疑過敏因素。納入分析的可疑過敏因素共6 個，分別為合并?。l數前30 位）、合并用藥（剔除“1.2.1”項下抗過敏藥物后頻數前30 位的）、年齡分段、性別、住院天數分段、單次劑量分段，并且作為匹配條件的年齡和性別不再納入分析。

2.4 統計學分析 本研究采用單因素Logistics 回歸分析，通過SAS.9.2 軟件進行處理。系數的解讀參考各變量的“對照”，系數為正表明在該條件下相對于“對照”，發生過敏反應的可能性大，系數為負則恰好相反。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 納入病例 根據“1.2.1”項下界定標準，發生過敏反應的有179 例，未發生過敏反應（對照組）的有23 396例，再按“2.2”項下方法匹配，最終納入896 個數據。

3.2 基本信息 179 例過敏患者入院方式以門診為主，入院病情為一般者占47.95%（82 例）；入住科室以心內科、綜合科、神經內科為主，占比分別為30.17%、7.82%、5.59%，頻數分別為54 例、14 例、10 例；年齡集中在65～80 歲；性別差異不大；西醫診斷頻數及占比排前三的分別為高血壓（73 例，10.77%）、冠心?。?9 例，11.65%）、腦梗死（42 例，6.19%）。

3.3 Logistic 回歸分析

3.3.1 合并疾病 表1 顯示，在使用速效救心丸患者的合并疾?。l數排前30 位）中不存在差異具有統計學意義（P＞0.05）的數值，故常見的合并疾病與發生疑似過敏反應無顯著相關性。

表1 合并疾病對疑似過敏反應的影響

3.3.2 合并用藥 表2 顯示，速效救心丸合并硝酸異山梨酯發生疑似過敏反應的可能性較?。≒＜0.05，系數＜0），并且未發現疑似過敏反應危險因素的合并藥物。

表2 合并用藥對疑似過敏反應的影響

3.3.3 住院天數、療程分段、劑量 表3 顯示，當使用療程在8～14 d 或15～28 d 時，患者使用速效救心丸更容易發生疑似過敏反應。

表3 住院天數、療程分段、劑量對疑似過敏反應的影響

4 討論

4.1 可疑性過敏反應機制 川芎、冰片是速效救心丸的主要組成成分，兩者均被報道過有患者服用后出現皮膚損害等過敏癥狀［10-11］。速效救心丸雖然僅由上述2 味藥材組成，但仍與組方湯劑一樣有著豐富作用靶點和機制的特點，現有研究仍不能確定引起患者發生過敏反應的確切原因，可能是因為川芎提取物中川芎醇提、氯仿萃取成分使患者發生Ⅰ型過敏反應，又可能是冰片內砷量過高，超過人體的耐受值（大于2% ／g），抑或是兩者協同作用［11］。

4.2 療程過敏機制 療程分段8～14、15～28 d 是導致速效救心丸發生疑似過敏反應的影響因素，藥物服用時間都超過了7 d，中國中醫科學院西苑醫院翁維良主任曾歸納過引起中藥不良反應的16 種原因，其中就有用藥時間過長［12］，可能是導致該藥發生疑似過敏反應的原因之一。但也不能忽略另一種可能性——遲發性過敏反應，相較于立即性（即速發性）而言，它因存在或長或短的潛伏期而更為隱蔽，查找原因時也因時間較久遠而更困難［13］。目前，尚無明確研究能證明以上2 種可能性的正確性，今后需繼續對此進行研究。

4.3 合并用藥分析 中西藥聯用在提高療效的同時，可減少用藥量和不良反應，并縮短療程［14］。本研究發現，合并使用硝酸異山梨酯是速效救心丸發生疑似過敏反應的保護因素，即可能是兩藥合用時藥效增強，快速緩解患者不適，避免療程過長這一危險因素。另外，不排除硝酸異山梨酯自身某種藥理機制能抵抗中藥過敏的可能，在查閱文獻時發現，合用該藥物是多種藥物發生疑似過敏反應的保護性因素，如參麥注射液、參附注射液等［15-16］，其作用原理值得深入探究。

4.4 真實世界研究藥物安全性的優勢及局限性 真實世界研究理念具有多種優勢［17］，一是速效救心丸疑似過敏反應臨床少見，而真實世界樣本量較大，可為本研究的實現提供了前提；二是容易被患者及其家屬所接受，倫理方面的可行性較高［18］。但不能忽略的是，本研究屬于回顧性研究，數據的完整性和準確性是突出問題之一［19］，故所得出的結論仍需今后進一步臨床實踐和藥理實驗進行證實。

4.5 研究意義 速效救心丸說明書上并未詳細描述其過敏反應的表現及注意事項，其原因一是相關臨床報道較少，二是中成藥在此方面大多有所欠缺。因此，本研究既能指導臨床更安全地使用速效救心丸，又能豐富關于該制劑過敏的資源信息，為后續深入考察其過敏機制提供思路。