視神經脊髓炎譜系疾病合并系統性紅斑狼瘡的臨床特征分析

白珂銘， 劉 希， 彭 濤， 楊賀成， 王夢涵， 石 珂， 盧 宏

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種主要累及視神經及脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，其發病主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)介導的自身免疫應答反應有關[1]。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導的，以出現抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統受累為主要臨床特征的彌漫性結締組織病[2]。近年來，NMOSD與自身免疫性疾病的關系越來越受到關注，然而目前關于NMOSD合并SLE的研究相對較少，國內外多為個案報道。本研究通過回顧性分析NMOSD合并SLE的患者臨床特征，旨在為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月-2020年6月在鄭州大學第一附屬醫院住院確診的NMOSD患者病歷資料，篩查出合并SLE的患者。納入標準：(1)符合2015年國際NMO診斷小組(IPND)制訂的NMOSD診斷標準[1];(2)符合2010年中國風濕病學分會制訂的SLE診斷標準[2];(3)影像學檢查需在起病的60 d內,且在大劑量激素沖擊之前獲得。排除標準：(1)系統性紅斑狼瘡相關性脊髓炎、視神經炎、腦病等;(2)其他導致視力障礙的眼科疾病(青光眼、視網膜病變等)。

1.2 方法 回顧性分析NMOSD合并SLE患者的臨床特點、實驗室及影像學檢查、治療方案等，并通過電話隨訪、病例回顧等方法觀察復發及預后。

2 結 果

2.1 一般資料 在722例NMOSD中篩出合并SLE的患者13例，在NMOSD患者中，SLE的患病率約1.80%。13例患者均為女性，起病年齡(19～63)歲，平均(43.00±13.78)歲。

2.2 臨床特征 首發癥狀表現為視力下降1例，失明無光感4例，肢體麻木4例，肢體無力3例，肢體疼痛2例，背部燒灼感1例，頑固性惡心并嘔吐2例，呃逆并嘔吐1例，眩暈1例。核心臨床癥狀表現為急性脊髓炎10例、視神經炎7例(其中3例單側或4例雙側)、極后區綜合征3例。首次入院疾病高峰期時EDSS評分(2.5～9)分，平均(5.27±2.02)分。NMOSD與SLE確診的間隔時間(-192～65)m。其中SLE在NMOSD發病之前確診3例，與NMOSD同次住院確診5例，在NMOSD發病之后確診5例。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 血清免疫學檢驗 在急性期行血清抗AQP-4抗體檢測12例，陽性檢出12例(12/12)。行抗核抗體譜(ANAs)檢驗12例，陽性檢出11例(11/12)，其中抗核抗體陽性11例，抗雙鏈DNA抗體6例，抗Ro52抗體8例，抗SSA抗體7例，抗SSB抗體6例，抗nRNP/Sm抗體 3例，抗核小體抗體3例，抗組蛋白抗體4例，抗核糖體抗體2例。1例抗心磷脂抗體IgG定量16 U/ml (檢驗值0～10 U/ml)及抗β2糖蛋白1IgG抗體定量32.8 U/ml(檢驗值0～8 U/ml)。

2.3.2 腦脊液檢驗 9例在采用大劑量激素沖擊或丙種球蛋白等免疫治療之前行腰椎穿刺采集腦脊液。腦脊液均無色透明，顱內壓(60～190 mmH2O)，CSF蛋白升高(檢驗值150～450 mg/L )3例，白細胞數升高(檢驗值0～5 106/L)2例，CSF免疫球蛋白升高(檢驗值4.8～58.6 mg/L)5例，24 h合鞘內合成率升高(檢驗值-3.3～6)5例，IgG生成指數升高(檢驗值0.3～0.7)3例，CSF寡克隆帶陽性1例。行腦脊液抗AQP-4抗體檢測5例，陽性檢出4例(4/5)。

2.4 影像學特征

2.4.1 脊髓MRI (1)病灶部位：累及頸髓1例，頸胸髓2例，胸髓3例，延髓并頸髓2例，延髓并頸胸髓2例;(2)病灶特點：以縱向廣泛性橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)(MRI定義脊髓連續性病變延伸≥3個椎體的脊髓炎[1])表現6例(4～18個椎體節段)，以短節段橫貫性脊髓炎(short transverse myelitis，STM)(MRI定義脊髓連續性病變延伸<3個椎體的脊髓炎[3])表現2例(1～1.5個椎體節段)，以多節段脊髓炎表現2例(8～10個椎體節段)。

2.4.2 視神經及頭部MRI 行頭部MRI平掃8例，頭部或視神經MRI增強4例，其中橋腦受累1例，視神經異常強化2例。

2.5 治療及隨訪 13例患者均在急性期給予大劑量糖皮質激素沖擊，3例聯合丙種球蛋白治療，7例在病程中加用免疫抑制劑，其中2例聯合環磷酰胺，1例聯合硫唑嘌呤，4例聯合嗎替麥考酚酯。4例加用羥氯喹抗風濕疾病。首次住院出院時EDSS評分(1～8.5)分，平均(3.96±2.33)分。在隨訪中，1例失訪，余隨訪時間(4～65)月，平均(27.75±19.99)月。8例患者出現復發，復發3次2例，2次1例，1次5例。年復發率(ARR)平均值為(0.43±0.41)。隨訪中1例出現繼發性癲癇，給予奧卡西平抗癲癇藥等對癥。最后一次隨訪EDSS評分(2～8.5)分，平均(3.58±1.86)分(見表1)。

表1 13例合并SLE的NMOSD患者的臨床特點

3 討 論

NMOSD在任何年齡段均可發病，以中青年多見，平均發病年齡(32.6～45.7)歲，女性占多數(66%～88%)[4]。SLE是僅次于干燥綜合征，最常報道的與NMOSD相關的系統性自身免疫性疾病，但國內外均以個案或文獻回顧形式報道，且暫無在NMOSD患者中，SLE患病率的相關研究[5]。本研究發現，在722例NMOSD中合并SLE的患者13例，其患病率約1.80%，均為女性，平均年齡(43.00±13.78)歲，SLE多在NMOSD起病之后或同時確診。大約78%自身免疫性疾病的患者為女性，性別偏倚的可能機制有性激素、X染色體基因劑量、微生物群和其他社會環境因素等[6]。關于X染色體基因劑量假說，有研究發現染色體核型47，XXX患者，SLE和SS的患病率分別比46，XX患者高約2.5倍和2.9倍，比46，XY男性高約25倍和41倍[7]。

SLE常多系統受累，當累及脊髓或眼睛時可出現類似NMOSD的臨床特征。因此，在檢測抗AQP4抗體之前，易被誤診為神經精神狼瘡。本研究1例因SLE先于NMOSD發病至風濕免疫科就診，誤診為SLE相關脊髓炎，因此 SLE確診后出現神經系統的受累時應該想到NMOSD可能。另有1例因頑固性呃逆、嘔吐至消化科誤診為腸系膜上動脈綜合征，既往報道以消化道癥狀首發的NMOSD或自身免疫性疾病亦會被忽略或延誤診斷[8,9]。

抗AQP-4抗體是NMOSD的特異性抗體，本組12例患者檢測血清抗AQP-4抗體，結果均呈陽性。多項研究顯示僅在有NMOSD核心臨床特征的SLE患者的血清中才可檢測到抗AQP-4抗體[10,11]。表明抗AQP-4抗體可作為鑒別NMOSD和神經精神狼瘡的特異性抗體。但有研究者發現抗AQP-4抗體可在無神經系統癥狀的SLE患者中持續11 y，而不伴有臨床或影像學特征[12]。因此，未來在闡明二者的關系上可能需要病理方面的研究。另外，NMOSD患者可有多種抗核抗體陽性，本組ANA譜的陽性檢出(11/12)較既往研究高[13]，可能與合并SLE有關。在抗磷脂抗體陽性的SLE患者血栓形成風險約40%，隨訪20 y后，發生抗磷脂抗體綜合征的比例多達50%～70%[14]。本組1例抗心磷脂抗體IgG及抗B2糖蛋白1IgG抗體定量高，但未出現血栓形成、反復自然流產等抗磷脂抗體綜合征，目前仍在隨訪。

本組患者脊髓受累10例，多累及頸胸髓，其中以LETM表現最多見，與先前報道一致[5,15]。本研究另有STM表現2例，多節段表現2例。近年來發現STM在NMOSD并不少見(14%～26%)[3,16,17]。與LETM相比，伴有STM的NMOSD更可能出現延遲診斷[16]。因此STM表現并不能排除NMOSD診斷。Hu等[17]亦發現STM患者在運動、直腸及膀胱功能障礙較少見，起病時EDSS評分較低，但復發較早。本組1例首發時EDSS評分2.5分，殘疾程度較低，且半年內出現復發。對于NMOSD合并SLE的患者急性期的治療目前仍首選大劑量激素沖擊治療，反應較差或疾病進展者聯合丙種球蛋白、環磷酰胺或改用血漿置換，緩解期多采用序貫免疫抑制劑治療。本組1例對激素沖擊不敏感，病情顯著進展，聯合丙球沖擊后加環磷酰胺，隨訪時EDSS評分8.5分，預后不良。最新幾項回顧性研究顯示，在NMOSD發作早期啟動血漿置換可顯著改善臨床結局[18,19]。利妥昔單抗在降低復發率等方面優于硫唑嘌呤[20]，并在復發及難治性抗AQP-4抗體陽性的NMOSD合并SLE患者中也是一個可行的選擇[21]。

NMOSD具有臨床反復發作及殘疾累積的特點，第一年約60%的患者復發，在發病5 y內復發率增加到87%，若隨訪的時間足夠長，單相病程可能不存在[22]。Akaishi等[23]揭示NMOSD復發特征包括在密集期(自上次發作后<12個月)類似癥狀頻繁復發和在間歇期(自上次發作后≥12個月)稀疏復發且類似癥狀很可能不會重復。對超過三分之二患者的生活造成嚴重的負面影響，預后較差[24]。在隨訪中，本組患者除1例失訪外，復發8例，年復發率(ARR)平均值(0.43±0.41)，最后一次隨訪時EDSS評分(3.58±1.86)分，說明仍一個系統中度殘障和數個其他功能系統輕微殘障，其中臥床1例，生活部分自理。

綜上所述，在NMOSD中，合并SLE的患者較少，多為女性，SLE多在NMOSD起病之后或同時確診，血清抗AQP-4抗體及抗核抗體陽性檢出率更高，脊髓炎以LETM多見，但STM不能排除NMOSD可能，易復發，預后差。另外，對于神經系統受累，尤其出現NMOSD核心臨床癥狀的SLE患者，應檢測抗AQP-4抗體，這對減少復發改善預后具有重要意義。