麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統評價再評價?

袁慧嬋 沈曉旭 張夏天 邱瑞瑾 張曉雨 李潔白 王博約 楊 倩 商洪才

（北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

冠心病已超過腫瘤成為全球首位死亡原因，并呈明顯上升趨勢，其中冠心病心絞痛（AP）是冠心病最常見的臨床類型［1］。心絞痛是因冠狀動脈供血不足，引起心肌急劇的、暫時的缺血缺氧后出現的臨床綜合征，主要分為穩定型心絞痛與不穩定型心絞痛，前者多較后者預后好，平均年死亡率、非致死性心肌梗死發生率約2%～3%［2］。心絞痛屬于中醫學“胸痹心痛”的范疇，中醫藥在防治該病上具有改善癥狀及預后等綜合優勢［1］。胸悶胸痛為本病特征性臨床表現，不通則痛，不榮則痛，心脈痹阻是該病的重要病機，血遇寒則凝，得溫則行，故芳香溫通法在本病治療中具有重要作用。麝香保心丸（SBP）由麝香、冰片、蘇合香、人參、蟾酥、肉桂、牛黃7味藥組成，具有益氣通脈強心、芳香行氣化瘀的作用，臨床常用于防治寒凝氣滯型胸痹心痛。本研究對已發表的SBP治療AP的系統評價的方法學和證據質量進行再評價，以了解SBP治療AP的研究近況及其對臨床的指導作用，并為進一步規范化的臨床和循證醫學研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻選擇標準 納入標準：研究對象為AP患者，不限制性別、年齡和病程等；研究類型為基于臨床隨機對照試驗（RCT）的中英文系統評價（SRs）；干預措施中，對照組為常規治療（Routine Treatment，RT）、安慰劑或者空白對照，試驗組為SBP或SBP+RT。排除標準：重復發表文獻；會議摘要；尚處于計劃書和題目階段的Cochrane系統評價；冠以系統評價或Meta分析的綜述。結局指標：結局指標不限。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、EM?base、PubMed、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普（VIP）和萬方醫學數據庫關于麝香保心丸治療AP的系統評價，檢索時限為從建庫至2019年12月31日。檢索采用主題詞、標題、摘要和關鍵詞相結合的方式。英文檢索詞包括“Shexiang Baox?in Pill”“coronary artery disease”“coronary heart disease”“angina”“systematic review”“Meta”；中文檢索詞為“麝香 保 心 丸 ”“ 冠 心 病 ”“ 心 絞 痛 ”“ 胸 痹 ”“ 系 統 評 價 ”“Meta分析”“系統綜述”“薈萃分析”；組內用or來連接，組間用and來連接。以中文數據庫CNKI為例，具體檢索策略為：SU=（“麝香保心丸”）and SU=（“冠心病”+“心絞痛”+“急性冠脈綜合征”+“胸痹”）and SU=（“系統評價”+“Meta分析”+“系統綜述”+“薈萃分析”）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位作者根據納入排除標準獨立篩選文獻并提取資料，資料提取內容如下。基本特征：題目、作者、發表年份、研究對象及年齡、干預和對照措施等。方法學特征：納入研究類型、研究樣本量、檢索策略、納入標準、質量評價方法、結局指標、結論等。

1.4 納入研究的方法學質量、報告質量和證據質量評價 根據所提取的資料對每個納入的SRs的方法學質量、報告質量和證據質量進行評價，三者的評價分別使用AMSTAR2量表、PRISMA聲明和GRADE工具。完成后進行交叉核對，若意見不一致，則通過雙方討論或第3位作者協助判斷后決定。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 根據檢索策略，通過檢索最終納入SRs11篇［3-13］，均為期刊發表論文，具體流程見圖1，一般資料見表1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入系統評價的結局指標 納入的11篇研究主要報告了心絞痛療效、心絞痛發作頻率、心電圖改善率、血液流變學指標、內皮舒張功能（FMD）、血脂水平、不良反應7項結局指標。10篇［3-8，10-13］合并分析了心絞痛療效的改善，結果均顯示SBP/SBP+RT優于陽性對照藥/RT，其中1篇［10］指出單獨使用SBP對心絞痛癥狀的改善不優于西藥。2篇［7，10］合并分析了心絞痛發作情況的改善，結果均顯示SBP+RT優于RT。8篇［4-7，10-13］合并分析了心電圖改善率，結果均顯示SBP/SBP+RT優于陽性對照藥/RT，但其中1篇［10］指出單獨使用SBP對心電圖的改善并不優于西藥。分別有1篇［7-9］合并分析了血液流變學指標、FMD和血脂水平改善情況，結果顯示SBP/SBP+RT對前兩者的改善優于RT，同時對AP合并高脂血癥患者TC、TAG、LDL-C的改善也優于RT，但對于HDL-C的療效和相較于他汀類藥物的優勢尚缺乏足夠證據。5篇［4-6，10-11］系統描述了使用SBP的不良反應，主要有胃腹不適、惡心欲吐、反酸燒心、食欲不振等消化道反應，皮疹、皮下出血、皮下紫斑等皮膚癥狀以及唇舌麻木和頭暈頭痛等。其中 2 篇［5，11］對 SBP的不良反應進行了Meta分析，1篇［5］顯示SBP的不良反應發生率高于對照組，1篇［11］顯示與復方丹參滴丸之間的不良反應差異無統計學意義。

2.3 納入系統評價的報告質量評價 參照PRISMA聲明Meta分析報告條目清單［14］，對納入的研究進行報告質量評價，“完全滿足”記1分，“不滿足”記0分，若文獻合計評分為21～27，認為報告相對完全，質量較高；若評分為15～21時，認為報告有一定缺陷，質量為中等；若評分<15分，認為有相對嚴重的缺陷［15-16］。結果顯示10篇報告質量為中等，1篇報告質量較低。見表2。

表2 納入SRs/MAs的PRISMA報告質量評價

2.4 納入系統評價的方法學質量評價 AMSTAR2共包括16個條目，其中條目2、4、7、9、11、13和15為關鍵條目。方法學質量等級評價標準：若無或僅1個非關鍵條目缺陷則為高；超過1個非關鍵條目缺陷，但無關鍵性缺陷為中；1個關鍵條目缺陷，伴或不伴非關鍵條目缺陷為低；超過1個的關鍵條目缺陷，伴或不伴非關鍵條目缺陷為極低［17］。參照該標準對納入的研究進行方法學質量評價，結果表明：均為極低質量。見表3。

表3 納入研究的AMSTAR2評價結果

2.5 納入系統評價的證據質量分級 根據納入研究結論，SBP組治療AP的有效性更好。為了解證據可靠性，用GRADE工具［18］對納入的研究共包括27個結局指標單個進行質量分級，結果低級證據5項，極低極證據22項。研究的局限性及發表偏倚是降級最多的因素，發表偏倚上有較大風險。詳細情況見表4。

表4 納入研究的GRADE分級結果

3 討論

3.1 SBP治療AP有效 SBP由戴瑞鴻教授為主的團隊根據心絞痛寒邪內犯的病機和氣血“得寒則行，得溫則凝”的生理特點，以《太平惠民和劑局方》中所載的“蘇合香丸”為基礎，在現代藥理學指導下研制而成，具有益氣通脈強心、芳香行氣化瘀作用［19］。該藥廣泛用于臨床，并有大量相關臨床和基礎研究開展。臨床研究表明SBP治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、慢性心力衰竭等多種心血管相關疾病在癥狀、心電圖、左室射血分數等改善率方面均有良好療效；并且可有效降低血脂、穩定動脈粥樣斑塊、保護血管內皮、促進血管新生、抑制血管壁炎癥等［20-21］。本研究結果顯示，對AP的療效及心電圖的改善，SBP/SBP+RT較陽性對照藥/RT有效性更高，但未證明對終點結局指標的有效性。

3.2 納入研究的質量評價 相關SRs的報告質量有待提高。一份完整和透明的報告可確保結論的可靠性，并幫助讀者更準確地了解干預措施的有效性。有研究指出，合理使用PRISMA聲明進行SRs撰寫，可提高報告質量［16］。本研究用PRISMA進行報告質量評價，結果示10篇質量為中等，1篇較低，所以SRs的完整性和透明度均有缺陷，整體報告質量還有待提高。

相關SRs的方法學質量較低。高質量的SRs是臨床最佳證據的來源之一，是權威治療及研究重要的基礎［22］。但嚴格的質量控制是其前提，否則很可能誤導決策者［23］。而系統評價再評價是對證據的進一步綜合，包含了更多的信息，可以為證據使用者提供更為集中、質量更高的證據［24］。其中對納入研究質量評價是再評價最重要的步驟之一，它影響著再評價結論的可靠性［25］。未提供前期設計方案，可能會對SRs的嚴謹性產生影響；未全面的文獻檢索，可能會因文獻資料收集不全而出現發表偏倚；在進行Meta分析時未使用適當的統計方法進行結果合并分析，可能會影響結果的準確性；未充分評估發表偏倚的可能，可能會對研究結果的真實性和可靠性產生影響。用AMSTAR2工具對本研究納入的研究進行方法學質量評價，結果顯示均為極低質量。在前期方案的設計、利益沖突關系的一般條目方面，以及全面的文獻檢索策略、排除文獻的清單提供等重要條目方面，大部分SRs存在缺陷。所以相關SRs的方法學質量也有待提高。

相關SRs的證據強度較低。單從納入文獻的結論看，與復方丹參滴丸等陽性對照藥/RT相比，SBP/SBP+RT的療效是值得肯定的，在改善心絞痛發作的時間、頻率、程度，心電圖及血脂方面，有效性均更高。但運用GRADE工具對研究的結局指標單個進行質量分級，以評價結論的可靠性，發現納入的研究所包含的主要結局指標證據質量基本為低或極低，表明系統評價的結論與真實情況之間可能存在差異。研究的局限性及發表偏倚是降級最多的因素，其中方法設計上存在較大偏倚，主要體現在未充分或合理地實施隨機、盲法以及分配隱藏；發表偏倚上有較大風險，主要體現在研究數量較少，漏斗圖不對稱。其次，雖然指標多為直接證據，但能反應最終療效的終末指標很少，如心血管事件發生率、病死率等；發表偏倚主要體現在主要結果多為陽性，陰性結果極少。此外，部分研究在異質性和精確性方面也存在較大風險，主要體現在可信區間重疊過小或異質性大（I2>50%），樣本量未滿足最優信息樣本量（OIS）或可信區間過寬，可能是與文獻納排標準以及檢索方式不合理相關。

3.3 本研究局限性 本研究的局限性：1）GRADE證據質量評價較主觀，且文章信息不全導致了降級的因素暴露較少；2）納入的SRs數量較少，且整體質量不高。

3.4 對未來研究的啟示 對于原始研究，尚需要進一步用循證醫學標準設計大樣本、多中心、長時期的臨床隨機對照試驗，注意正確合理實施隨機、分配方案隱藏及盲法，并報告失訪情況等，以減少選擇性、實施性、測量性等各種偏倚，另外可完善報道測量指標，將一段時間的病死率作為長期隨訪的結局指標進行研究，進一步提高證據質量。而對于SRs則應該更加嚴謹，嚴格按照要求提供前期設計方案，廣泛全面收集相關研究，利用評價文獻的原則和方法，篩選出符合標準的高質量文獻，進行恰當的定性、定量合成，恰當地進行結論推導，并評估發表偏倚、說明相關利益沖突等。在撰寫時，應該根據PRISMA聲明對標題、摘要、前言、方法、結果、討論和資金等進行全面的描述，撰寫符合要求的高質量系統評價來評價其療效，以提供可靠臨床證據。

雖然麝香保心丸的組方用藥有其中醫理論基礎，臨床實踐也有一定的療效，根據本研究結果，麝香保心丸或麝香保心丸聯合常規治療較陽性對照藥及常規治療，對冠心病心絞痛的療效及心電圖的改善等有效性更高。但是由于本研究尚存在一定的不足和局限性，該結論還有待于今后符合要求的更高質量的原始研究及系統評價加以論證，以得到國際醫學界的認可，并為臨床醫生提供更準確的證據。

本文利益沖突：無。