拉考沙胺治療44例局灶性癲癇的療效分析

高 菁， 任 杰,2， 李愛仙， 馬仁艷， 和磊潔， 韓雁冰， 任 惠,

癲癇是常見的慢性中樞神經系統疾病之一，全球癲癇患者人數超過6500萬[1]。目前抗癲癇的治療為藥物治療及手術治療。癲癇患者的主要治療為抗癲癇藥物治療[2]，迄今為止，沒有一個特效的抗癲癇發作藥物[3]，基于現有的抗癲癇發作藥物(Anti-seizure medications，ASMs)，仍有部分患者無法完全控制癲癇發作。拉考沙胺是最新的抗癲癇發作藥物之一，被批準為成人、兒童局灶性癲癇單藥和輔助治療[4]。

2017年，歐盟和美國FDA將拉考沙胺單藥及添加治療的適用人群擴大至兒童(≥4歲)[5]。不同于大多數鈉通道阻滯劑，拉考沙胺作用于鈉通道慢失活，而非快失活[6～8]。在健康人群及部分性癲癇發作患者中的藥動學研究發現，拉考沙胺具有吸收速度快、口服生物利用度高的優點[9]，拉考沙胺口服后吸收完全，0.5～4 h后達到血藥濃度峰值，每天兩次給藥，3 d后達到穩態血藥濃度[10]。臨床研究表明拉考沙胺具有良好的短期和長期療效和耐受性[11～13]。本文通過回顧性分析昆明三博腦科醫院以及昆明醫科大學第一附屬醫院一共44例局灶性癲癇患者使用LCM添加治療后的效果及耐受性，進一步評估 LCM 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象來自2019 年3月-2020 年 7 月昆明三博腦科醫院和昆明醫科大學第一附屬醫院應用拉考沙胺藥物治療局灶性癲癇患者53例,納入標準：(1)所有癲癇患者均按照國際抗癲癇聯盟分類和診斷標準被確診為局灶性癲癇，經過一種或兩種ASMs正規治療后仍不能控制發作(血藥濃度在有效范圍)或藥物難治性癲癇服藥效果不佳手術后仍有發作；(2)口服 LCM，并進行隨訪，隨訪患者服藥時間≥ 6個月。排除標準：(1)對LCM有效成份或藥品中任何輔料過敏者禁用；(2)有Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用；(3)嚴重肝腎功能不全者；(4)因故中途停藥者； 53例患者，因1例過敏、1例竇性心率不齊、1例眼花、6例自覺效果不佳及經濟不能承受在6個月內停用的患者， 最后納入44例。在44例口服拉考沙胺患者中，年齡為 9～53歲，非手術32例，手術后仍有發作進行添加藥物為12例，臨床特征分類根據：性別、年齡、起病年齡、病程、影像學檢查、EEG、發作類型、發作頻率、是否手術、既往口服癲癇藥物種類、有無鈉離子通道阻滯劑、拉考沙胺劑量、服藥時間。對服藥時間超過6個月，平均(10.80±4.96)個月，對患者進行常規隨訪，記錄療效、副作用。

1.2 治療方法 傳統的鈉離子通道阻滯劑(奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉)，非鈉離子通道阻滯劑(苯二氮卓類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、苯巴比妥)可作為抗癲癇藥物的選擇，患者在常規使用 ASMs 藥物基礎上，癲癇發作仍未控制，輔助添加 LCM片劑，兒童起始劑量2 mg/kg/d，1 w后增加至4 mg/kg/d，如控制尚可，維持此劑量，如控制不佳，1 w增加2 mg/kg/d～6 mg/kg/d，維持劑量連續用藥至少6個月。成人拉考沙胺的起始劑量100 mg/d，1 w之后加量至200 mg/d，如控制尚可，維持此劑量，如控制不佳可1 w 100 mg/d～400 mg/d。

1.3 臨床觀察指標 癲癇發作情況：根據記錄患者未添加藥物前(0個月)癲癇發作次數、添加使用維持至少6個月以上患者的癲癇發作次數。 療效評估：LCM 的療效評估根據癲癇發作，頻率的百分比改善來定義的：有效被定義為發作頻率減少≥50%。部分有效被定義為發作頻率減少25%～50%，發作頻率減少小于25%或者發作頻率無變化被認為無效。有效率=(部分有效例數+有效例數)/用藥總例數。LCM 治療中的不良反應。

2 結 果

2.1 一般情況 研究共納入使用LCM治療的患者44例，男25例，女19例，年齡9～53歲，平均年齡(24.59±10.74)歲，癲癇起病年齡(12.34±11.51)歲，癲癇患者病程126(51,213)個月，手術12人，非手術32人，添加鈉離子通道阻滯劑患者35例，占79.55%。

2.2 臨床療效觀察

2.2.1 患者添加服用LCM后發作頻率減少，使用LCM前與服用至少6個月后的發作頻率具有統計學意義(P<0.01)(見表1)。

2.2.2 手術和非手術患者服用拉考沙胺療效比較 使用χ2檢驗發現，LCM治療兩者之間差異無統計學意義(P=0.663)(見表2)。

2.2.3 通過使用Spearman秩相關性分析LCM服藥時間與療效有無相關性得出服藥時間和療效具有顯著相關性P=0.034,P<0.05,rs值0.320且為正弱相關。

2.2.4 不良反應 44 例患兒中不良反應出現 4例，占 9%，其中頭暈 2 例(1例女童，11歲；1例男性,22 歲)、惡心感1 例(男性，18歲)，嗜睡 1 例(男童，9 歲)。因癥狀不嚴重，未予特殊治療，患者可以耐受。

表1 拉考沙胺治療前及治療6個月后的癲癇發作頻率比較

表2 手術和非手術的療效比較

3 討 論

拉考沙胺作為第三代新型抗癲癇發作藥物，它具有獨特的機制，能阻滯持續性鈉電流，抑制癲癇放電過程中長時程高頻放電，而對涉及正常腦功能的短時程高頻放電幾乎無影響，從而能夠穩定過度興奮的神經元細胞膜，控制癲癇放電而不影響正常生理功能[14]。

拉考沙胺對于局灶性癲癇患者能有效減少癲癇發作頻率，在隨訪中可發現添加拉考沙胺后患者對比未添加拉考沙胺前發作頻率明顯減少差異具有統計學意義(P<0.01)，在一項兒童添加拉考沙胺治療局灶性癲癇的研究中使用LCM前與使用LCM 3個月、6個月后的發作頻率對比，頻率減少均具有統計學意義(P<0.05)。在44例患者中，服用拉考沙胺后68.18%(30/44)患者發作頻率減少≥50%,13.63%(6/44)頻率減少25%～50%，18.18%(8/44)發作頻率減少小于25%或者發作頻率無變化，36.36%(16/44)無癲癇發作，有效率可達81.81%，且有83%的保留率。一項德國VITOBA研究表明拉考沙胺作為添加治療后72.5%(358/494)患者癲癇發作頻率降低50%，63.8%(315/494)患者癲癇發作頻率降低75%，45.5%(225/494)實現無癲癇發作[15]。以上數據可以看出我們的研究與其他學者的研究結果差異不大。

在44例患者中手術患者12 例，非手術患者32例，使用LCM后手術組有效率(部分有效加有效)為75%，無效率為25%，非手術組有效率(部分有效加有效)為84%，無效率為16%，兩組間發作頻率無統計學意義(P>0.05)，可以發現患者通過內科治療添加拉考沙胺治療具有良好效果，患者因難治性癲癇通過手術后仍然不能控制發作，此時添加拉考沙胺同樣具有良好的效果。曾在一項兒童添加拉考沙胺治療研究中表示，40名兒童，其中11名患兒行手術治療后仍有發作，拉考沙胺服用9個月的保留率為65%，高達50%的患兒服用拉考沙胺后癲癇發作頻率降低了50%[16]。

通過使用統計學分析服藥時間與療效有無相關性得出服藥時間與療效具有顯著相關性(P<0.05)，rs值0.320，且為正弱相關,表明服用拉考沙胺時間越長，患者的療效越好，患者可以長期服用。此數據表明可能有所欠缺，因為納入統計的樣本量較小，還需繼續研究。

在我們總共的44例患者中不良反應出現4例，占9%，其中頭暈2例、 嗜睡 1 例、惡心感1例，因癥狀不嚴重，未予特殊治療，患者可以耐受。Biton等[17]提出的與劑量相關的不良事件包括頭暈、惡心、疲勞和嘔吐；大多數為輕度或中度強度，通過減少維持劑量不良反應可減輕或消失，由此可見，服用拉考沙胺極少數患者出現不良反應不可耐受情況。

目前，LCM作為第三代ASMs，剛進入國內使用，臨床數據尚不充足，仍需進一步加強對LCM的臨床應用進行了評估，包括其最佳劑量、適應人群、療程和不良反應等[18]。本次研究比較綜合，存在差異性大，需要進一步優化每組患者影響因素，盡可能單一，希望LCM 作為局灶性癲癇患者的新選擇能給患者帶來獲益。