經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后兩種對(duì)比劑誘發(fā)的急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用比較

杜夢(mèng)陽，姜琳，宋瑩，唐曉芳，趙雪燕，高展，袁晉青

對(duì)比劑誘發(fā)的急性腎損傷（CI-AKI）是指經(jīng)血管內(nèi)應(yīng)用含碘對(duì)比劑后出現(xiàn)的急性腎功能損傷[1-2]。隨著冠狀動(dòng)脈介入診治技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)比劑的使用越來越廣泛，CI-AKI 目前已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后的第三大并發(fā)癥，醫(yī)源性腎功能損傷的第三位原因[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 延長住院時(shí)間，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是冠心病死亡、心肌梗死和靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[4-6]。然而，國內(nèi)外對(duì)于CI-AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大爭議，既往大部分研究采用的是2005 歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)（ESUR）對(duì)比劑使用指南提出的標(biāo)準(zhǔn)[7]，2012 年改善全球腎病預(yù)后組織（KDIGO）提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，但兩種標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣在臨床研究中尚無定論，國內(nèi)相關(guān)研究較少。因此，本研究擬通過大規(guī)模單中心連續(xù)入選的冠心病PCI 患者進(jìn)行回顧性研究，對(duì)比PCI 后兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)CIAKI 患者的臨床特征及術(shù)后主要不良心腦血管事件（MACCE）的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入選2013 年1 月至12 月在我院接受PCI 的患者共10 724 例，排除年齡小于18歲及缺失術(shù)前或術(shù)后血清肌酐值的患者共330 例，研究最終納入10 394 例患者。

治療：所有患者PCI 圍術(shù)期及術(shù)中抗血小板及抗凝治療依據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行。對(duì)腎功能不全患者由臨床醫(yī)師根據(jù)心功能情況進(jìn)行術(shù)前12～24 h 至術(shù)后12～24 h 水化，水化速率為0.5～1 ml/（kg·min）。所有患者術(shù)后至少接受0.9%氯化鈉1 000 ml 持續(xù)靜脈緩慢滴注。術(shù)前及術(shù)后48 h 內(nèi)采集血液標(biāo)本進(jìn)行化驗(yàn)檢查（包括血清肌酐）。術(shù)后建議口服阿司匹林（100 mg，1 次/d）和氯吡格雷（75 mg，1 次/d）或替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。

定義：CI-AKI 25%診斷標(biāo)準(zhǔn)采用ESUR 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即PCI 后血清肌酐絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或較基線值升高≥25%。CI-AKI 50%診斷標(biāo)準(zhǔn)采用KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)，即PCI 后血清肌酐絕對(duì)值升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）或較基線值升高≥50%。估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR ）使用改良腎病膳食公式（MDRD），即eGFR [ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr-1.154×年齡-0.203（女性×0.742 ）。慢性腎臟病（CKD）分期定義：CKD 1 期，eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）；CKD 2 期，eGFR 60～89 ml/（min·1.73 m2）；CKD 3 期,eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）；CKD 4 期，eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）；CKD 5 期，eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）或透析。MACCE 定義為包括死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件。

隨訪：隨訪時(shí)間為PCI 后l 個(gè)月、6 個(gè)月、l 年和2 年，包括門診、電話和書信隨訪，記錄死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、血運(yùn)重建及腦卒中等不良事件。資料來源于我院介入導(dǎo)管室及信息中心。從住院病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和介入治療資料，隨訪結(jié)果根據(jù)隨訪問卷進(jìn)行記錄。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 24.0 版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。不同組間事件率的比較采用log-rank 分析。采用COX 多因素回歸分析研究不同診斷標(biāo)準(zhǔn)CI-AKI 與術(shù)后2年的MACCE 事件率的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者的臨床特點(diǎn)（表1）

采用CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者為936 例（9.0%），而采用CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者為206 例（2.0%），兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

依據(jù)兩種標(biāo)準(zhǔn)確診的CI-AKI 患者，在年齡、糖尿病史、高脂血癥史、高血壓史、支架置入史及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），其穩(wěn)定性冠心病比例、對(duì)比劑用量、SYNTAX 評(píng)分及置入的支架個(gè)數(shù)差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者相比，CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI患者女性比例更高、吸煙史的比例更低、心肌梗死病史和急性ST 段抬高型心肌梗死的比例更低，左心室射血分?jǐn)?shù)更高，應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的比例更低，術(shù)前eGFR 更高而術(shù)前、術(shù)后血清肌酐更低，其CKD 1 期的患者比例較高（P均＜0.05）。

表1 兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者基線特征情況[例（%）]

2.2 隨訪結(jié)果及不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的COX 回歸分析（表2）

所有患者平均隨訪（753±54）d，有1 240例（11.9%）患者發(fā)生MACCE。其中死亡108 例（1.0%），心肌梗死207 例（1.9%），血運(yùn)重建896例（8.6%），支架內(nèi)血栓81 例（0.8%），腦卒中138例（1.3%）。CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者和CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者隨訪2年的MACCE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.9% vs.11.7%，P=0.463）。COX 單因素分析和校正的多因素回歸分析顯示兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 均不是MACCE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＞0.05）。左心室射血分?jǐn)?shù)、支架置入史、糖尿病史、高血壓史、SYNTAX評(píng)分及應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏是2 年MACCE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P均＜0.05）。

表2 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)主要不良心腦血管事件的COX 回歸分析

3 討論

本研究在單中心、大規(guī)模的PCI 人群中對(duì)比了兩種常用的CI-AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 發(fā)生率有顯著差別，CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者的CKD 1 期比例較高。兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 均與2 年MACCE 發(fā)生率無顯著相關(guān)。

本研究中，CKD 1 期患者在總?cè)巳赫急葹?1.8%。在CI-AKI 25% 標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者eGFR 更高，而血清肌酐更低，CKD 1 期的患者比例高達(dá)80.1%。在CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 患者中CKD 1 期僅占57.8%。王若蒙等[9]在1 063 例PCI 患者中對(duì)比了兩種CI-AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。由此可見CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)過于敏感，PCI 后血清肌酐小幅度的上升即可滿足肌酐較術(shù)前增加≥25%的標(biāo)準(zhǔn)，可能在臨床應(yīng)用中定義過多的CI-AKI。相對(duì)而言，CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)可能更適用于臨床中篩選出腎功能損傷高危的患者，而避免在腎功能較好的患者中過度地定義CI-AKI。

兩種CI-AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)后的相關(guān)性研究及臨床決策意義也是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。王若蒙等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，相比較CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)，CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 與PCI 后不良事件更相關(guān)。Centola 等[10]在一項(xiàng)納入了402 例急診PCI 患者對(duì)比兩種CI-AKI 標(biāo)準(zhǔn)的研究中發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)與PCI 后1 年的死亡率更相關(guān)。而本研究多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 50%標(biāo)準(zhǔn)與MACCE 完全不相關(guān)，而CI-AKI 25%標(biāo)準(zhǔn)HR=0.794，95%CI：0.630～1.002，P=0.052，其可能的原因如下：（1）CI-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)中，血清肌酐增加25%或者26.5 μmol/L的標(biāo)準(zhǔn)較為敏感，將很多腎功能尚可，僅僅有輕度肌酐波動(dòng)界定為CI-AKI，可能過多地定義了CIAKI 患者，特別是25%的標(biāo)準(zhǔn)甚至更容易將那些基礎(chǔ)肌酐水平較低的患者定義為CI-AKI，而患者的輕度肌酐波動(dòng)并不一定是腎功能損傷的表現(xiàn)，因此與預(yù)后無顯著相關(guān)；（2）本研究隊(duì)列中CKD 1～2 期的患者所占比例較大，整體人群低危，事件率較低，加之隨訪的時(shí)間尚短，因此CI-AKI 的患者事件率可能尚未顯示出明顯的差異。

盡管既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)輕微血清肌酐升高即與不良預(yù)后相關(guān)，但這些研究人群多為急性心肌梗死或者腎功能較差的患者，這些患者的不良事件往往不單純是由對(duì)比劑及肌酐的波動(dòng)引發(fā)，而更多是由其基礎(chǔ)病情所導(dǎo)致[11-13]。Newhouse 等[14]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在3 萬多例未應(yīng)用對(duì)比劑的患者中連續(xù)監(jiān)測(cè)血清肌酐5 d，有半數(shù)患者血清肌酐值波動(dòng)幅度在25%以上，其中增加達(dá)到25%和50%的分別占27%和11%。由此可見在未應(yīng)用對(duì)比劑的人群中，血清肌酐自然波動(dòng)程度即可達(dá)到上述的CI-AKI 的標(biāo)準(zhǔn)，而并非是對(duì)比劑引起的腎損傷。對(duì)于血清肌酐小幅波動(dòng)的臨床意義和機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。目前，臨床廣泛使用的CI-AKI 標(biāo)準(zhǔn)可能定義了過多的CI-AKI 患者，導(dǎo)致臨床上對(duì)于血清肌酐正常波動(dòng)的過度關(guān)注，高估了對(duì)比劑產(chǎn)生的影響。本研究結(jié)果提示未來有必要重新認(rèn)識(shí)CI-AKI 的界定及其臨床意義，以避免因?qū)Ρ葎┑氖褂眠^于謹(jǐn)慎，可能使部分本可能獲益于介入治療的患者失去完成血運(yùn)重建的機(jī)會(huì)。

本研究局限性：（1）為單中心的回顧性研究，人群中腎功能不全比例較低，存在固有偏倚，事件率較低，所得結(jié)論不能外推至所有人群。（2）僅有術(shù)后48 h 內(nèi)的血清肌酐數(shù)據(jù)，多數(shù)患者在術(shù)后2～3 d 內(nèi)出院，因此少數(shù)血清肌酐峰值出現(xiàn)在48 h 以后的患者未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。（3）未能排除其他在介入前后應(yīng)用對(duì)比劑及合并腎毒性藥物的情況。（4）隨訪事件中未包含與腎損傷相關(guān)的透析等事件。

綜上所述，在冠心病PCI 人群中，兩種不同的CI-AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的CI-AKI 發(fā)生率明顯不同，CI-AKI 50%診斷標(biāo)準(zhǔn)能在臨床中篩選出腎功能損傷高危的患者，而避免在腎功能較好的患者中過度地定義CI-AKI。兩種CI-AKI 標(biāo)準(zhǔn)診斷的CI-AKI 均與2 年的預(yù)后無顯著相關(guān)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突