阿爾茲海默病

李冠賢 張洪峰

是否記得張藝謀執導的電影《歸來》，婉瑜等了焉識一生，而焉識卻只能以陌生人的身份陪她到最后?；蛟S患有阿爾茲海默病的馮婉瑜是幸運的，她逃離了現實的殘酷，活在記憶深處，余生只有昔日的陸焉識。然而，對陸焉識來講又何嘗不是另一種煎熬：你我都在，只是我認識你，你卻不知道我是誰。

現實世界，被稱為“鐵娘子”的英國前首相撒切爾夫人，是近代世界上有名的政治家之一。她的11年執政生涯對英國經濟、文化等領域的變革影響深遠。然而就是這樣一位執著、堅韌、剛強的女首相，卻因中風和罹患阿爾茲海默病而晚景凄涼。

漫漫人生，終成一默。阿爾茲海默病猶如一塊記憶的橡皮擦，擦去你對這個世界的點滴回憶。英國著名幻想小說家特里·普拉切特這樣描述阿爾茲海默?。骸熬拖袷窃诠珗@散步，只是患上阿爾茲海默病后，我的公園總是在變?！?/p>

文學作品、電影藝術讓阿爾茲海默病帶上了浪漫色彩，但在醫療領域，人類從未放棄與其作斗爭。阿爾茲海默病由德國精神學家與病理學家阿洛伊斯·阿爾茲海默在1906年首次報道，他將此病描述為“保留信息能力嚴重受損”，后來人以他的姓氏來命名這種疾病。

世界衛生組織資料顯示，全球約有4750萬阿爾茲海默病患者，據不完全統計，中國阿爾茲海默病患者人數居世界首位，目前已經超過1000萬。其中，55歲以上人群患病率接近3%，65歲以上是5%，70歲以上是10%，80歲以上是30%，85歲以上則高達40%。在60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，患病危險度會增加1.85倍。隨著老齡化程度的加快，預計到20世紀中葉，我國的老年人口數量大約會增長到4億，阿爾茲海默病患者將接近2000萬。如此龐大的患病群體，將給社會、醫療體系、家庭、倫理等帶來前所未有的挑戰。

阿爾茲海默病，俗稱早老性癡呆、老年癡呆、癡呆癥，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經退行性疾病，此病癥占了癡呆癥的六到七成。最常見的早期癥狀為短期記憶喪失（難以記住最近發生的事）。隨著病情的進一步發展，其他癥狀會陸續出現，包括語言障礙、定向障礙（如容易迷路）、情緒不穩、喪失動機、無法自理等。當情況進一步惡化時，患者會和家庭或社會脫節，并逐漸喪失身體機能，最終死亡。雖然疾病進程因人而異，但確診后平均存活為3?9年。

阿爾茲海默病的病因仍沒有公認的定論，目前有幾個不同的假說，其中較為主流的是β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性假說和tau蛋白假說。然而，雖然目前靶向Aβ的藥物開發較多，但與此相關的多種藥物在臨床試驗中不斷折戟沉沙，基于這一假說的相關研究人員的研究熱情也在逐漸衰退。tau蛋白假說則認為，過度磷酸化或錯誤折疊的tau蛋白在神經元中更容易聚集，并形成神經纖維纏結，從而導致神經元損傷或死亡，最終引起認知功能下降。

那么錯誤折疊或過度磷酸化修飾的tau蛋白是如何從局部擴散到整個大腦的？大量研究顯示，tau蛋白具備像朊病毒一樣“傳染”的特性，它通過迫使正常tau蛋白發生與其相同形式的錯誤折疊，從而在大腦中散播。錯誤折疊的tau蛋白首先出現在大腦的記憶中心——內嗅皮層和海馬區，隨著疾病進一步發展，相繼出現在其他腦區，最終擴散到整個大腦。

目前存在的tau擴散機制主要有：第一，跨突觸傳播，即神經元內tau蛋白通過突觸前膜釋放病理性tau到突觸間隙，被下游神經元突觸后膜吸收而形成病理性tau，是一種上下級神經元間的傳播。第二，神經元間隧道納米管（nanotube）傳播，即細胞內的tau蛋白可以通過隧道納米管等物理連接在細胞間直接轉移。第三，tau種子病理傳播，即tau蛋白以游離體（ectosome）或外泌體（exosome）形式釋放到細胞外，形成tau種子病理，之后tau種子病理侵染正常神經元而形成病理性tau的擴散。這些病理性tau傳播機制已經在小鼠模型中得到證實，并且通過采用PET、fMRI追蹤技術，在人類大腦中也捕捉到了tau病理擴散進程。

那么病理性tau傳播的機制是什么呢？有趣的是，據報道神經元激活可促進tau的釋放，而阿爾茲海默病中已知存在過多的神經元激活[1]，這可能是阿爾茲海默病腦內tau擴散的機制之一。近期有研究顯示，低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）控制tau蛋白的內吞以及后續tau的傳播，而下調LRP1可有效阻止神經元間的tau傳播過程。還有研究表明，包含tau種子的外泌體內化到細胞中后，可持續活化內溶酶體，使其通透性增加，tau蛋白借此“逃逸”到胞漿中，并誘導tau聚集[2]。以上這些研究從不同角度探究了tau傳播的機制，為從不同階段阻斷tau傳播提供了新的思路。當然tau傳播的機制還有待更深入的研究，這無疑為阿爾茲海默病的治療帶來曙光。值得欣慰的是，目前Pinteon Therapeutics公司研發的靶向cis-pT231-tau（具有神經毒性的tau蛋白構象）的新型抗體PNT001已進入臨床開發階段。PNT001通過精確靶向和中和攜帶cis-pT231的tau蛋白來阻斷毒性tau蛋白的擴散，進而達到保護大腦正常運作，治療阿爾茲海默病的目的。

由于tau蛋白的病理性傳播在阿爾茲海默病發病機制中發揮著重要作用，當前將病理性tau蛋白傳播作為治療靶點的新型藥物也在積極地研發中，為攻克這一嚴重危害人類生存質量的疾病帶來曙光。希望不久的將來，研究人員能夠在阿爾茲海默病的治療研究領域出現突破性進展，惠及廣大患者及其家庭。

參考文獻

[1] WU J W， HUSSAINI S A， BASTILLE I M， et al. Neuronal activity enhances tau propagation and tau pathology in vivo[J]. Nature Neuroscience，2016，19（8）： 1085-1092.

[2] POLANCO J C， HAND G R， BRINER A， et al. Exosomes induce endolysosomal permeabilization as a gateway by which exosomal tau seeds escape into the cytosol [J]. Acta Neuropathologica， 2021，141（2）：235-256.

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