穩心顆粒聯合美托洛爾對老年冠心病心律失常患者療效與安全性的Meta分析

武鋒超，藍慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王嬌，吳波，姚亞麗

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2蘭州大學第一醫院心內科，蘭州 730000

冠心病歸屬為缺血性心臟病，是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型。冠心病多發生于中老年人群，男性多于女性。多項研究結果顯示，隨著老齡化進程的加劇，我國冠心病的發病和死亡人數將持續增加[1]。心律失常是冠心病常見的并發癥之一，由冠狀動脈管腔狹窄或閉塞所導致的心肌缺血或梗死后的瘢痕組織所誘發。美托洛爾在老年冠心病患者中的抗心律失常療效肯定，但其不良反應和遠期療效仍是困擾臨床的問題之一。近年來中醫藥抗心律失常開辟了新途徑，穩心顆粒是首個獲得國家批準的抗心律失常中成藥[2]，已在臨床應用多年，對抗心律失常具有一定優勢。近年來多位學者對于穩心顆粒治療老年冠心病心律失常進行了隨機對照試驗（RCT）研究，證實了其良好的療效及較小的不良反應[3-26]，但此類研究仍缺乏嚴謹、科學的整合分析。為進一步研究比較穩心顆粒聯合美托洛爾與單用美托洛爾治療老年人冠心病心律失常的療效和安全性，提供更加充分的循證醫學證據，我們進行了系統評價及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 穩心顆粒聯合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常的RCT研究，僅限中、英文文獻。

1.1.2 研究對象 根據病史及心電圖或動態心電圖診斷為冠心病心律失常的患者。年齡≥60歲，不受患者既往疾病、病程、性別及種族的限制。

1.1.3 干預措施 試驗組予穩心顆粒聯合美托洛爾治療；對照組單獨給予美托洛爾治療；不限于治療的劑量和持續時間。

1.1.4 臨床療效評價指標 臨床總體療效、臨床癥狀改善率、心電圖改善率、不良反應發生情況、治療前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、陣發性室速、ST段降低、ST段降低持續時間的變化等。

1.2 排除標準 重復發表文獻；綜述文獻、動物實驗、病例對照、個案報道；非隨機對照研究；對照組不單用美托洛爾；療效判定標準不一致；數據混亂無法提取的研究。

1.3 療效判定標準 參照《心血管系統藥物臨床研究指導原則》[27]及中華醫學會心血管病學分會制定的心律失常療效標準[28]。顯效：患者治療后癥狀消失或明顯改善，24 h動態心電圖（Holter監測）顯示早搏總數較治療前減少90%；有效：臨床癥狀基本消失或緩解，早搏總數減少＞50%；無效：臨床癥狀無明顯改善或有所加重，早搏總數減少＜50%。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 文獻檢索策略 檢索PubMed數據庫、維普數據庫（VIP）、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CNKI）、EMbase數據庫、中國生物醫學文摘數據庫（CBM）、萬方數據庫，檢索時間從數據庫建立到2020年10月。中文檢索詞：穩心顆粒、美托洛爾、倍他樂克、冠心病心律失常、老年人；采用主題檢索，檢索式為：（穩心顆粒）and（美托洛爾+倍他樂克）and（冠心病心律失常）and（老年人）。英文檢索詞：wenxin granules，wenxin keli，metoprolol，coronary heart disease arrhythmia，aged。

1.5 文獻資料提取與質量評價

1.5.1 資料提取 相關文獻選擇工作由兩位評價者根據納入和排除標準完成，排除顯然不相關的文獻。同時，對結果進行交叉核對，有爭議時，由第三方參與討論決定。用辦公軟件Excel表管理和提取研究資料，包含：①第一作者、文獻發表年份、各組病例納入數、性別比例；②研究方法學質量信息；③干預和對照措施的方法；④臨床總體療效、臨床癥狀改善率、心電圖改善率、不良反應發生情況、治療前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、短陣室速、ST段降低、ST段降低持續時間的變化等。

1.5.2 質量評價 由兩名研究者使用Cochrane協作工具，從下面七個指標對入選文獻進行風險評估：隨機序列的產生；分配隱藏；實施者和參與者雙盲；結局評估中的盲法；結局數據是否完整；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源[29]。對每條指標采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進行判定，見圖2。

1.6 統計學方法 選用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4.1軟件進行統計分析。以二分類變量為分析指標者，采用比值比（OR）；分析指標為連續性變量者，采用加權均數差（WMD）或標準均數差（SMD），都給出95%可信區間（CI）。假設相關系數（R）=0.5，均數差值的標準差SD=平方根[（SD治療前）2+（SD治療后）2-（2R×SD治療前×SD治療后）][30]。各結果的異質性采用χ2檢驗進行分析，若異質性檢驗顯示（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應模型進行統計分析；反之，若（P≤0.05，I2≥50%）則采用隨機效應模型進行合并分析。采用漏斗圖分析研究發表是否有偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻182篇，其中，來自CBM 40篇、CNKI 33篇、VIP 41篇、萬方68篇；英文數據庫未檢出相關文獻。剔重后，經閱讀標題和摘要剩余44篇文章，再經排除不符合的文獻20篇，最終納入24篇文獻，共2 185例患者，其中試驗組1 097例、對照組1 088例。

2.2 納入研究的基本特征 納入的24篇文獻均為臨床RCT研究，其中，13篇報道了臨床總體療效，5篇報道了心電圖改善情況，8篇報道了臨床癥狀改善情況，6篇報道了房性早搏，6篇報道了室性早搏，3篇報道了交界性早搏，3篇報道了短陣室速，3篇報道了ST段降低，3篇報道了ST段降低持續時間，11篇報道了是否有不良反應發生。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入試驗的偏倚風險 納入的24篇文獻中，有15篇報道了具體隨機方法，其余未報告具體隨機方法，全部研究未描述隨機序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風險。1篇提及盲法，其余研究未說明具體盲法，無法判斷偏倚。全部研究均未缺失數據結果。全部研究因信息不全，無法判斷其選擇性報告偏倚。從PICOS角度分析，全部RCT研究均有不同程度的信息缺失，故無法判斷其他偏倚情況。見圖1。

圖1 納入研究風險偏倚評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總體療效 13項RCT研究評價了臨床總體療效，共1 252例患者（試驗組628例，對照組624例）。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（P=0.88，I2=0），Meta分析采用固定效應模型執行。結果顯示，試驗組臨床總體療效優于對照組[OR=4.88，95%CI（3.35，7.11），P＜0.000 01]。見圖2。

圖2 臨床總體療效Meta分析結果

2.4.2 心電圖改善 5項RCT研究評價了心電圖改善情況，共375例患者（試驗組190例，對照組185例）。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（P=0.84，I2=0），Meta分析采用固定效應模型執行。結果顯示，試驗組心電圖改善優于對照組[OR=3.96，95%CI（2.24，7.01），P＜0.000 01]。見圖3。

圖3 心電圖改善率Meta分析結果

2.4.3 臨床癥狀改善 8項RCT研究評價了臨床癥狀改善情況，共627例患者（試驗組316例，對照組311例）。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（P=0.76，I2=0），Meta分析采用固定效應模型執行。結果顯示，試驗組臨床癥狀改善優于對照組[OR=8.72，95%CI（5.12，14.87），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 臨床癥狀改善率Meta分析結果

2.4.4 減少房性早搏 有6項RCT研究評價了房性早搏，共564例患者（試驗組282例，對照組282例）。各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2=95%），采用隨機效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組減少房性早搏效果優于對照組[SMD=-2.19，95%CI（-3.16，-1.22），P＜0.000 1]。見圖5。

圖5 房性早搏Meta分析結果

2.4.5 減少室性早搏 有6項RCT研究評價了室性早搏，共666例患者（試驗組333例，對照組333例）。研究間有顯著的統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組減少室性早搏效果優于對照組[SMD=-1.99，95%CI（-2.96，-1.02），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 室性早搏Meta分析結果

2.4.6 減少交界性早搏 有3項RCT研究評價了交界性早搏，共390例患者（試驗組136例，對照組136例）。研究間有顯著的統計學異質性（P=0.002，I2=84%），采用隨機效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組減少交界性早搏效果優于對照組[SMD=-1.25，95%CI（-1.91，-0.59），P=0.002]。見圖7。

圖7 交界性早搏Meta分析結果

2.4.7 減少短陣室速 有3項RCT研究評價了短陣室速，共390例患者（試驗組195例，對照組195例）。研究間有顯著的統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組減少短陣室速效果優于對照組[SMD=-2.30，95%CI（-3.58，-1.03），P=0.000 4]。見圖8。

圖8 短陣室速Meta分析結果

2.4.8 ST段降低 有3項RCT研究ST段降低，共288例患者（試驗組144例，對照組144例）。研究間有顯著的統計學異質性（P＜0.000 01，I2=94%），采用隨機效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組在ST段降低方面優于對照組[SMD=-1.39，95%CI（-2.53，-0.26），P=0.02]。見圖9。

圖9 ST段降低Meta分析結果

2.4.9 ST段降低持續時間 有3項RCT研究ST段降低，共288例患者（試驗組144例，對照組144例），研究間有顯著的統計學異質性（P=0.68，I2=0），采用固定效應模型執行Meta分析。結果顯示，試驗組在ST降低段持續時間方面優于對照組[SMD=-1.12，95%CI（-1.37，-0.87），P＜0.000 01]。見圖10。

圖10 ST段降低持續時間Meta分析結果

2.4.10 藥物不良反應 有11項RCT研究評價了藥物不良反應，共1 129例患者（試驗組566例，對照組563例）。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（P=0.45，I2=0），Meta分析采用固定效應模型執行。結果顯示，試驗組不良反應少于對照組[OR=0.55，95%CI（0.36，0.85），P=0.007]。見圖11。

圖11 不良反應Meta分析結果

2.5 發表性偏倚分析 本研究通過漏斗圖對研究的發表性偏倚進行評價。在穩心顆粒聯合美托洛爾組和美托洛爾組臨床總體療效對比研究中I2=0（＜50%），結果所有RCT研究分布集中，均分布于“漏斗”內部，對稱分布于軸線兩側，可見此研究整體發表性偏倚較小。其余研究因納入研究較少，無法用漏斗圖進行發表偏倚評估。見圖12。

圖12 臨床總體療效漏斗圖

3 討論

中醫學內本無冠心病心律失常對應的病名，但通過對其常見癥狀的觀察，結合中醫辨證理論，將其歸至中醫學的“心悸”“胸痹”“怔忡”“厥證”等范疇。多數醫家認為，本病為本虛標實之證，其發病常與情志所傷、體質虛弱、飲食失節、外邪侵襲、勞累過度、服藥不當相關。穩心顆粒是臨床應用于治療冠心病心律失常的經典中藥成藥，由黨參、三七、甘松、琥珀、黃精等中藥組成。其中，黨性味溫和滋補，性情中性，味甜，補中益氣，安神止悸。黃精助黨參益氣生血；又有中性甘味，強健脾氣滋養心肺。其他三種成分都是輔助中草藥。三七略帶苦味，性溫和。具有祛瘀、止痛、補虛的功效。琥珀中性甘甜，具有活血化瘀、安肝、安神的功效。甘松溫潤甘甜，具有消郁、祛瘀、調理肝脾氣的功效。該方劑簡單易行，具有補氣、養陰、安神、復脈、活血、化瘀等功效，方劑配方簡單易行，配方精巧，具有補氣、養陰、安神、復脈、活血化瘀的功效。主治為氣陰兩虛，瘀證表現為心悸、氣短、乏力、頭暈、煩悶、失眠、胸悶、胸痛。

這個方劑在治療心律失常有以下兩個特點。首先，心悸經常出現被認為是氣陰兩虛，心經不暢所致。穩心顆粒具有益氣養陰、安神通絡、活血化瘀的功效，是治療心悸的理想藥物。其次，這個方劑對氣血兩方面都有調節作用。虛證多伴有氣虛血瘀，經絡血虛。遵循中醫“血生氣血、氣導血”的理論，選用三七、琥珀活血化瘀，維持血管血流暢通，有效止悸。現代藥理學從細胞和分子水平對其作用機制進行了研究。全細胞膜片鉗技術的應用研究表明，穩心顆粒對心肌細胞膜鈉、鉀、鈣通道均有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性，且具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物的活性[31-32]。并且穩心顆粒能部分逆轉心肌梗死大鼠心室重構，改善心功能，減輕心肌組織病理損害，抑制心肌細胞凋亡，降低血管緊張素Ⅱ濃度[33]。美托洛爾屬Ⅱ類抗心律失常藥物。其對心臟有選擇作用，可阻斷腎上腺素受體，降低交感神經活性，調節迷走神經的興奮性張力，降低竇性和異位興奮灶的自律性，對抗兒茶酚胺的過度釋放，從而減慢心率，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血，能較好地治療冠心病心律失常[34]。

Meta分析結果顯示，穩心顆粒聯合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常在臨床總體療效、心電圖改善、臨床癥狀改善等方面均優于單用美托洛爾組，在減少房性早搏、室性早搏、交界性心律失常、短陣室速等方面也優于單用美托洛爾組，在ST段降低及ST段降低持續時間等方面也優于單用美托洛爾組，表明穩心顆粒聯合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常較單用美托洛爾療效更好。不良反應方面，穩心顆粒聯合美托洛爾治療的不良反應發生率低于單用美托洛爾，安全性更高。

本研究存在以下不足：納入的文獻質量偏低，均未說明具體分配隱藏，只有1篇文章提及盲法；納入研究的疾病狀態、藥物劑量、給藥時間不能完全統一，對結局指標有所影響；納入研究均為國內的小型隨機對照研究，各研究樣本量較少。

綜上，治療老年人冠心病心律失常，穩心顆粒聯合美托洛爾較單用美托洛爾在療效方面更好，且安全性更高。