替羅非班對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后血管內(nèi)皮功能的影響

鄒燕，金立偉，李佩哲

（黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）在臨床中包括了慢性冠脈病、急性冠脈綜合征兩種，屬于常見(jiàn)的一種心血管急癥［1］。該類(lèi)患者病因多是受不同因素共同作用的影響，對(duì)血管內(nèi)皮帶來(lái)?yè)p傷，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，從而將血小板激活，并引發(fā)出現(xiàn)的急性臨床綜合征［2-4］。對(duì)于冠心病患者而言，通常是予以經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）方式進(jìn)行治療，也是幫助血管重建的一種重要措施［5］。但在介入治療的時(shí)候，球囊擴(kuò)張操作、支架植入操作等均可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)粥樣硬化斑塊破裂現(xiàn)象，將血小板激活并促進(jìn)血小板聚集等，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。血栓的形成被認(rèn)為是PCI術(shù)后心肌缺血性并發(fā)癥、急性心肌梗塞等的病理基礎(chǔ)，因此在對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療時(shí)，需要對(duì)抗血小板治療引起足夠重視，有利于預(yù)防介入治療時(shí)間段、術(shù)后遠(yuǎn)期發(fā)生血栓發(fā)生［6-8］。目前，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在抗血小板藥物中具有較強(qiáng)的藥效，其中最為典型的一種便是替羅非班［9］。基于上述情況，對(duì)在黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院接受PCI 治療的冠心病患者開(kāi)展研究，分析替羅非班的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年12 月至2018 年12 月黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院收治的100 例PCI 治療的冠心病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各50 例。觀(guān)察組男30 例，女20 例；年齡23～80歲，平均（62.45±3.41）歲。對(duì)照組男31 例，女19 例；年齡24～80 歲，平均（62.36±3.48）歲。兩組間各項(xiàng)基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究知情并自愿簽署同意書(shū)；②無(wú)精神疾病；③不伴有抗凝禁忌證；④伴有嚴(yán)重感染。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有血小板功能異常；②伴有血小板減少癥病史；③伴有出血傾向；④哺乳期以及妊娠期女性；⑤在14 d 內(nèi)接受過(guò)心肺復(fù)蘇手術(shù)干預(yù)。

1.2 方法

對(duì)照組入院后予以阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021），每日100 mg；硫酸氫氯吡格雷（海南佳豐藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115），每日75 mg；在行PCI手術(shù)進(jìn)行治療之前需要性肝素靜脈推注干預(yù)，劑量為100 μg/kg；手術(shù)完成之后需要性低分子肝素皮下注射干預(yù)，劑量為1 mg/kg，2 次/d，持續(xù)給藥5 d，阿司匹林以及氯吡格雷需要長(zhǎng)時(shí)間服用。

觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受替羅非班進(jìn)行治療，包括：在接受PCI 治療之前需要行替羅非班（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090227）靜脈滴注，負(fù)荷劑量：5 μg/kg，滴注時(shí)間約為5～10 min，給藥時(shí)間不得少于3 min，0.05 μg/（kg·min）為維持劑量，維持給藥時(shí)間需要在36～48 h 范圍內(nèi)。

行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)選擇美國(guó)GE 公司C 臂數(shù)字減影設(shè)備等，開(kāi)展PCI 術(shù)需要由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生開(kāi)展。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①觀(guān)察統(tǒng)計(jì)兩組患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（FMD）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）指標(biāo)水平以及生活質(zhì)量情況，并予以對(duì)比分析。在手術(shù)前以及手術(shù)后第7 d 對(duì)肱動(dòng)脈FMD 進(jìn)行測(cè)定，共持續(xù)測(cè)定3 個(gè)周期，然后取平均值；測(cè)定血清NO 水平時(shí)行硝酸還原酶法，對(duì)ET-1、vWF 指標(biāo)行雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。②生活質(zhì)量：根據(jù)健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)判，包括軀體功能、情感職能、物質(zhì)功能、精力、社會(huì)功能、心理功能、一般健康狀況以及生理職能8 項(xiàng)，得分越高代表生存質(zhì)量越高。③術(shù)后第7 d 抽取患者清晨靜脈血，采用酶聯(lián)免疫測(cè)試法檢測(cè)患者炎癥因子白介素5、白介素-6 以及白介素-8 的表達(dá)水平。④6 個(gè)月后隨訪(fǎng)調(diào)查患者心功能指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室舒張末期容量指數(shù)，以此評(píng)價(jià)患者預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肱動(dòng)脈FMD、NO、ET-1 等指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者肱動(dòng)脈FMD、NO、ET-1、vWF 指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7 d，觀(guān)察組上述指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分情況比較

觀(guān)察組軀體功能、心理職能等多項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組肱動(dòng)脈FMD、NO、ET-1 等指標(biāo)水平比較 （n=50,）

表1 兩組肱動(dòng)脈FMD、NO、ET-1 等指標(biāo)水平比較 （n=50,）

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分情況比較 （n=50,,分）

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分情況比較 （n=50,,分）

2.3 兩組患者炎癥因子中白介素-5、白介素-6、白介素-8 含量比較

觀(guān)察組患者白介素-5、白介素-6、白介素-8 含量均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較

觀(guān)察組患者治療后心功能指標(biāo)LVEF、LVEDd優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者炎癥因子中白介素-5、白介素-6、白介素-8含量比較 （n=50,,pg/mg）

表3 兩組患者炎癥因子中白介素-5、白介素-6、白介素-8含量比較 （n=50,,pg/mg）

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平比較 （n=50,）

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平比較 （n=50,）

3 討論

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈血管出現(xiàn)粥樣硬化病變，導(dǎo)致血管腔變得狹窄或者被阻塞，進(jìn)而出現(xiàn)心肌缺血或者缺氧等現(xiàn)象而引發(fā)［10］。導(dǎo)致發(fā)生此疾病的危險(xiǎn)因素有可改變以及不可改變因素，可改變因素有高血壓以及血脂異常、高血壓、糖尿病等；不可改變因素有家族史、性別、肺炎衣原體等。

對(duì)于冠心病疾病，多是選擇PCI 術(shù)進(jìn)行治療，為避免出現(xiàn)血栓等情況，需要予以藥物進(jìn)行干預(yù)［11］。FMD 在臨床中多用來(lái)判斷血管內(nèi)皮功能變化情況，隨著冠狀動(dòng)脈受損程度的加重，肱動(dòng)脈FMD 指標(biāo)會(huì)減弱，本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組FMD 指標(biāo)較對(duì)照組高，說(shuō)明將常規(guī)治療作為基礎(chǔ)，予以替羅非班進(jìn)行和資料能夠?qū)CI 治療后的血管內(nèi)皮功能進(jìn)行改善。NO、vWF、ET-1 三項(xiàng)指標(biāo)同血管內(nèi)皮功能之間存在緊密聯(lián)系，其中NO屬于多功能細(xì)胞信號(hào)分子，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單（生物體內(nèi)），能夠?qū)ⅧB(niǎo)苷酸環(huán)化酶進(jìn)行激活，增加鳥(niǎo)嘌呤核糖苷指標(biāo)水平（細(xì)胞內(nèi)），并發(fā)揮出抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖以及將自由基清除等作用［12］。

ET-1 是縮血管活性多肽，作用較強(qiáng)，能夠?qū)⑩}通道激活，改善鈣內(nèi)流現(xiàn)象，并促進(jìn)血管平滑肌收縮，就通常情況而言，血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放NO，并舒張血管，與此同時(shí)，釋放出ET-1 幫助收縮血管，兩者之間對(duì)于血管外周阻力、局部血管舒縮狀態(tài)之間能夠發(fā)揮平衡維持作用。但是若處于病理狀態(tài)，NO 的生成以及釋放均會(huì)減少，ET-1則相反，平衡便會(huì)出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象，血管舒縮功能異常，血小板會(huì)大量聚集，進(jìn)而出現(xiàn)血管病變。就血管內(nèi)皮細(xì)胞而言，vWF 屬于表面特征性抗原，一旦血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，內(nèi)皮下組織便會(huì)暴露，其合成與釋放會(huì)增加，能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞損傷情況進(jìn)行有效反映［13］。此疾病在早期階段，vWF 的合成與分泌較多，能夠?qū)ρ“逡约把鼙谥g所發(fā)揮的相互作用進(jìn)行促進(jìn)，從而增加血小板聚集等會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。予以替羅非班治療后，觀(guān)察組肱動(dòng)脈FMD、NO、ET-1、vWF 指標(biāo)水平以及生活質(zhì)量情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明對(duì)接受PCI 治療的冠心病患者而言，予以替羅非班干預(yù)后，能夠獲得理想的治療效果。

替羅非班屬于非肽酪氨酸衍生物（小型分子），其抗血小板半衰期較短，但是血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，也是GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑（可逆性），同肝素聯(lián)用之后，更加有利于不穩(wěn)定心絞痛等疾病患者恢復(fù)，此外，對(duì)于接受PCI 治療的冠心病患者也同樣使用，能夠預(yù)防以及降低發(fā)生心臟不良事件發(fā)生率［14］。一旦血管內(nèi)皮功能受到損傷，位于內(nèi)膜下的蛋白基質(zhì)便會(huì)暴露，此時(shí)會(huì)將血小板激活，并移動(dòng)到損傷的位置，在二磷酸腺苷等的誘導(dǎo)作用下，血小板會(huì)聚集，替羅非班能夠?qū)PⅡb/Ⅲa 受體拮抗、纖維蛋白原兩者的結(jié)合進(jìn)行阻礙，一方面抑制血小板交聯(lián)，另一方面降低血栓事件發(fā)生率，因此可獲得理想的治療效果［15］。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)缺血再灌注損傷會(huì)刺激心臟交感神經(jīng)，在其興奮作用下α 介導(dǎo)的小動(dòng)脈會(huì)呈彌漫性痙攣。冠狀動(dòng)脈缺血再灌注損傷主要表現(xiàn)為由于缺氧環(huán)境導(dǎo)致的氧離子自由基損傷、炎癥反應(yīng)引起的中性粒細(xì)胞聚集、內(nèi)皮細(xì)胞受損造成內(nèi)皮功能障礙、毛細(xì)血管通透性增加等，炎癥因子的表水平與梗死心肌的面積大小以及平均血小板體積、活性以及缺血發(fā)生至再灌注的時(shí)間長(zhǎng)短等密切相關(guān)［16］。有學(xué)者表明替羅非班在抑制血小板激活過(guò)程會(huì)使此過(guò)程釋放的縮血管物質(zhì)以及CD4L 等炎癥因子得到明顯抑制，由于血小板聚集和激活受到抑制，使血小板源性的炎癥因子釋放減少，能夠保護(hù)心功能和減輕冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的再灌注損傷。替羅非班推注對(duì)解決或減輕血管堵塞、心肌灌注不良、繼發(fā)的高凝、收縮不良以及炎性反應(yīng)等所誘發(fā)后續(xù)相關(guān)并發(fā)癥有顯著作用［17］。本次研究中觀(guān)察組患者的炎癥因子表達(dá)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示觀(guān)察組患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善效果更佳。此外，炎癥因子表達(dá)的水平可以反映再灌注損傷的程度及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，若炎癥因子表達(dá)水平過(guò)高，則代表血小板衍生生長(zhǎng)因子以及內(nèi)皮素的分泌等會(huì)使微血管強(qiáng)烈收縮，易發(fā)生痙攣，并且會(huì)使受損微血管的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步腫脹［18］。本次研究結(jié)果表明觀(guān)察組患者治療后的心功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，提示血小板源性的炎癥因子釋放減少，能夠保護(hù)心功能和減輕冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的再灌注損傷，有利于改善患者預(yù)后。

綜上所述，對(duì)于接受PCI 治療的冠心病患者，對(duì)其行替羅非班治療后，可有效改善血管內(nèi)皮功能，從而促進(jìn)患者康復(fù)，改善其生活質(zhì)量，在臨床中具有可觀(guān)的應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。