影響術后接受替莫唑胺聯合放療治療的腦膠質瘤患者的預后風險因素分析

楊娜，翟蒙蒙，張敏，李志剛

（1.中牟縣中醫院 神經內科，河南 中牟 451450；2.河南中醫藥大學第三附屬醫院 急診科，河南 鄭州 450004；3.中牟縣人民醫院 藥劑科，河南 中牟 451450；4.河南中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450004）

腦膠質瘤（Glioblastoma）是腦內最常見的腫瘤，占所有腦腫瘤的41%～44.6%。我國每年新發病例大約5 萬［1］。作為腦膠質瘤患者主要治療手段的手術治療由于受到腦膠質瘤細胞的浸潤性生長而使得治療效果有限［2］。除手術治療外，放療也是是高級別Glioblastoma 患者的常規治療手段，目前54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次的放療方式仍然是高級別Glioblastoma 的標準方案［3-4］。由于常規化療藥物無法透過血腦屏障，因此在Glioblastoma 治療中發揮的作用甚微。然而，替莫唑胺（temozolomide,TMZ）由于特殊的生理機制可以和放療聯用，從而發揮協同增敏作用［5］。因此，目前替莫唑胺聯合放療已被廣泛用于術后腦膠質瘤患者的輔助治療。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）開展的一項Ⅲ期對照多中心研究提示替莫唑胺聯合放療可明顯改善患者預后［6］。然而在該方案目前在臨床應用過程中尚存在較大的個體差異，有較多的風險因素影響該方案的療效和預后［7-8］。

因此，本研究旨在探討影響術后接受替莫唑胺聯合放療治療的腦膠質瘤患者的預后的風險因素，為臨床患者治療提供一定的循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

設計為回顧性分析，本研究從2010 年1 月至2018 年6 月在河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科和腦外科收集符合入排標準的Glioblastoma 患者。具體的入組標準為：①組織學確診為高級別的膠質瘤且接受了手術切除治療；②年齡≥18 歲；③東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0～2 分；④肝腎功能和血常規正常。排除標準為：①伴隨嚴重疾病或其他惡性腫瘤的患者；②未接受術后替莫唑胺聯合放療治療方案的患者。本研究主要探討影響預后的風險因素。

1.2 治療方案及隨訪情況

放療方案：在患者接受手術切除治療后六周之內實施替莫唑胺聯合放療的治療方案，結合患者情況給予總計54 Gy 或者60 Gy 的放射劑量，30次分割，每日一次，每周前5 d，共計6 周。替莫唑胺用法用量：同步放療期間，和化療同一天開始，75 mg/m2每天，共計42 d。同步放化療結束后4 周，患者接受6 個周期的替莫唑胺單藥輔助化療，第一個周期150 mg/m2，隨后每個周期200 mg/m2，第1～5 天，28 d 一個周期。治療過程中根據患者的耐受情況調整替莫唑胺的治療周期。

根據RECIST 1.1 標準進行療效評估。根據患者的病案號進入醫院的電子病歷系統收集患者基本信息和治療情況。第一階段隨訪主要在患者住院時接受輔助治療期間進行，此時可以明確地記錄患者的疾病進展或死亡的日期。第二階段隨訪主要通過電話隨訪評估患者的預后生存情況。每3個月隨訪一次，重點詢問患者的疾病進展和生存狀態，當患者出現疾病進展或死亡時必須由2 名以上研究成員確認方可確認為疾病進展或死亡事件。

1.3 統計學方法

本研究當中所有的變量均采用SPSS 25.0 統計分析軟件進行。通過Status14.0 軟件繪制Kaplan-Meier 曲線展示患者PFS 和OS 的數據。PFS 定義為從患者接受手術切除治療的時間到患者出現腫瘤進展或者死亡的時間。OS 為從接受手術切除治療的時間到患者出現死亡的時間。多變量分析時，對OS 的多變量分析構建Cox 風險比例模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線臨床資料

納入研究的175 例腦膠質瘤患者的基線臨床資料，見表1。

表1 175 例腦膠質瘤患者的基線臨床資料

2.2 生存分析

研究隨訪的截止日期是2019 年12 月，納入研究的175 例Glioblastoma 患者的中位隨訪時間為16.5 個月，隨訪時間范圍為0.9～40 個月。無進展生存期分析當中，結果如圖1 所示，175 例患者的中位PFS 為6.4 個月（95%CI：5.62～7.18）。總生存期分析結果同樣如圖1 所示，175 例患者的中位OS 為13.6 個月（95%CI：11.08～16.12）。此外，本研究針對OS 構建了Cox 風險比例模型從而分析影響患者預后的各種風險因素。把既往研究表明會影響OS 的風險因素如年齡，性別，ECOG 評分（1～2 分為一組），WHO 分級以及放療劑量納入該模型。經過多變量校正后結果如表2 所示，在Cox模型當中經過校正對OS 具有獨立影響意義的風險因素有年齡、ECOG 評分、WHO 分級和手術范圍。

2.3 安全性分析

根據記錄175 例患者中有99 例發生了不良反應（56.6%），其中肝腎毒性18 例（10.3%）、骨髓造血抑制23 例（13.1%） 和胃腸道反應58 例（33.1%）。結合常見不良反應評價標準，均為三級以下不良反應。不良反應總體安全可控。

圖1 175 例術后接受替莫唑胺聯合放療治療的腦膠質瘤患者的無進展生存期和總生存期的Kaplan-Meier 生存曲線

表2 影響OS 的基線臨床資料的多變量Cox 風險比例模型

3 討論

腦膠質瘤細胞由于浸潤性生長且伴有明顯的組織水腫，具有高復發率和致死率的特點，因此預后較差［9］。目前腦膠質瘤的治療以手術為主并輔以同步放化療，近幾年來以TMZ 為主的輔助性化療方案受到越來越多的關注，在延長患者生存時間、提高治愈率方面有著顯著的效果［10］。

研究結果表明最大安全切緣的手術切除可以進一步明確診斷，改善神經功能癥狀并為術后輔助放化療提供有利條件［11］。另外也有大量的證據表明術后同步放化療無論對于低級別還是高級別腦膠質瘤患者具有明顯的生存獲益［10］。然而術后腦膠質瘤患者接受同步放化療在臨床治療結果和預后上也有較大的個體差異，明確影響術后放化療的預后風險因素有助于提高臨床治療腦膠質瘤的整體療效。

本研究回顧性分析了175 例接受替莫唑胺聯合化療治療的術后腦膠質瘤患者，中位PFS 為6.4個月，中位OS 為13.6 個月。腦膠質瘤患者預后較差，雖然手術切除和術后放療、化療可延緩腫瘤進展，但總體治愈率仍較低，復發率較高，這與我們的研究結果一致，中位生存時間約為1 年左右。既往吳鵬昌等的回顧性分析納入了78 例接受三維適形放療聯合替莫唑胺的術后腦膠質瘤患者，結果提示中位OS 為15 個月［12］。高于本研究的13.6 個月，可能原因是由于放射治療方式的不同導致了患者在預后上的差異。此外，WANG 等同樣回顧性地分析了影響腦膠質瘤患者預后的因素，研究結果表明接受替莫唑胺聯合放療的患者的PFS 和OS 和本研究的結果基本一致。此外，他們的研究還表明患者的年齡，腫瘤分級，部分切除的手術方式以及患者的體質狀態評分都是影響患者預后的獨立因素［2］。這些結果和本研究的Cox分析結果基本一致。類似地，既往多項研究表明，較多的基線臨床資料介導了腦膠質瘤患者的預后，但影響程度仍不清晰［13］。本研究通過多變量的Cox 回歸分析發現年齡、ECOG 評分、病理分級和手術切除程度與患者的預后有直接關系。高級別腫瘤的侵襲增長高于低級別膠質瘤，提示腫瘤分級是重要的預后因素［14］。本研究結果同樣提示Ⅳ級膠質瘤的預后要比Ⅲ級的差。既往研究結果表明腦膠質瘤的手術原則為最大范圍安全切除，全部切除的患者預后獲益大于活檢或部分切除的患者［15］，這也和本研究結果保持一致。此外，本研究發現當患者年齡＜58 歲，ECOG 評分為0 分時有著較好的預后，這與之前的研究結果中KPS＞70 的患者中位生存時間長于KPS＜70 的患者保持一致［16］。因此，全面評估各種因素才能對患者的預后做出更精準的評估從而采取不同的治療策略。

綜上所述，TMZ 聯合放療能為術后腦膠質瘤患者帶來生存獲益，改善患者的生存質量，且安全性可控。當然本研究也存在部分局限性，研究設計為回顧性研究，數據完全基于醫療記錄，會產生一些無法避免的偏倚。不過本研究的結果為臨床上全面評估患者的預后提供了參考。當然，這些風險因素對預后的影響尚需要大樣本前瞻性研究的進一步探討。