基于多屬性效用理論評估晚期非小細胞肺腺癌常用化療方案

陳 猛，陸曉蕾，朱瓊嘯，徐龍生（嘉興市第一醫院藥學部，浙江 嘉興 314001）

在我國非小細胞肺癌是肺癌中最常見的組織分型，約占肺癌的85%，死亡率高達80%～90%，而其中腺癌所占比例較大[1-2]。近10年隨著基因靶向、新的有效化療藥物的不斷問世及化療方案增多，患者的生存質量得到了明顯改善，但傳統的一線化療方案仍占有重要地位[3-5]。優良的用藥方案既要具備良好的治療效果，又應具有治療經濟成本低、不良反應小等其他方面的要求，如何綜合考慮這些目標以選擇更佳的方案正是多屬性效用理論所要解決的關鍵問題[6-7]。本研究回顧性選取2016年6月-2019年6月在我院進行非小細胞肺腺癌化療的患者信息，運用多屬性效用理論對化療方案進行藥物經濟學評價和研究，為治療非小細胞肺腺癌提供新的決策依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用美康臨床藥學工作站（版本號1618）回顧性收集患者的年齡、性別、臨床診斷、用藥情況、用藥前后血常規、生化檢查、胸部CT、不良反應及處理、住院時間等信息，逐一輸入電腦，采用雙錄入。

篩選出應用非小細胞肺腺癌三種常用化療方案的患者：1）吉西他濱（商品名稱：澤菲，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：0.2 g，單價：150.54元）聯合順鉑組14例：給予吉西他濱（1250 mg·m-2，ivgtt，d1和d8）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；2）多西他賽（商品名稱：多帕菲，齊魯制藥有限公司，規格：40 mg，單價：263.7元）聯合順鉑組22例：給予多西他賽（75 mg·m-2，ivgtt，d1）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；3）培美曲塞（商品名稱：普來樂，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：0.2 g，單價：1 872.43元）聯合順鉑組15例：給予培美曲塞（500 mg·m-2， ivgtt，d1）和順鉑（75 mg·m-2，ivgtt，d1），均治療4個周期進行評估，1個治療周期為21 d（注：順鉑，商品名稱：諾欣，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：6 mL∶30 mg，單價：20.36元）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準均符合非小細胞肺腺癌的診斷要求，各組患者性別、年齡、病情等無顯著性差異（P＞0.05），均未接受過放療，近40 d內未使用過其他化療藥物。

1.2.2 排除標準有嚴重肝、腎功能不全和其他影響治療的疾病，治療藥物不能耐受或有禁忌癥，功能狀態（performance status，PS）評分0～2分。

1.3 評價指標

1.3.1 療效評價采用RECIST標準評價療效，分為完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失，持續4 w；部分緩解（partial remission，PR）：目標病灶最長徑總和減少≥ 30%，維持4 w；病情穩定（stable disease，SD）：變化介于PR和PD之間；病情進展（progressive disease，PD）：目標病灶最長徑總和增加≥ 20%。以CR加PR的例數為有效例數；SD加PD的例數為無效例數。

1.3.2 成本確定成本包括：1）直接醫療成本，指直接與藥物治療方案有關的固定及可變成本：藥費+床位費+診療費+護理費+治療費+手術費+檢查費+化驗費+其他費用；2）直接非醫療成本，指與醫療服務提供有關的非醫療成本，如患者來醫院就診時的車旅費、診療期間的額外伙食費、營養費等；3）間接成本，指由于患病、喪失功能或死亡而減少生產力的成本，也稱為生產力成本；4）無形成本，包括因病引起的疼痛，精神上的痛苦、緊張和擔憂等，一般不易計量。由于直接非醫療成本與無形成本難以測算，間接成本微小，因此本研究僅統計患者治療時的直接醫療成本。

1.3.3 不良反應統計不良反應參照WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，分為Ⅳ度，本研究只統計不良反應分級為Ⅲ～Ⅳ度的嚴重不良反應。

1.4 數據分析

1.4.1 多屬性效用理論評估1）各因素權重評定：選取治療費用、有效率、住院天數、不良反應四個因素進行綜合評價，根據各個因素對于疾病治療或患者感受貢獻的相對重要性，設定各因素權重，權重之和等于100%。研究假設有效率、治療費用、住院天數、不良反應權重值分別為50%、20%、20%、10%。2）按照相應公式計算權重值[8]。

1.4.2 敏感度分析研究過程中，由于分析數據存在不確定性，使研究結果與真實情況往往存在一定偏差，故需進行敏感度分析。敏感度分析是為驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度。通過對不同權重值進行調整，評估總得分情況。

1.4.3 統計學方法應用SPSS 12.0軟件進行統計學處理，數據結果以均數±標準差表示，病例一般資料比較采用方差和χ2檢驗，療效比較采用Ridit分析，以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

三組患者一般基線資料，經χ2或方差檢驗無顯著性差異（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 三組患者的一般資料分布Tab 1 Distribution of the general information of three groups

2.2 臨床療效比較

多西他賽組臨床治療有效率為22.73%，吉西他濱組治療有效率為21.43%，培美曲塞組治療有效率為20.00%，三組療效比較經Ridit分析無顯著性差異（P＞ 0.05），詳見表2。

表2 三組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy of three groups

2.3 成本和平均住院時間分析

多西他賽組直接醫療成本合計為9 313.33元，平均住院時間為（15.33±7.82）d，吉西他濱組直接醫療成本合計為8 964.26元，平均住院時間為（13.91±7.00）d，培美曲塞組直接醫療成本合計為11 893.41元，平均住院時間為（5.86±3.62）d，詳見表3。

表3 三組患者直接醫療成本合計Tab 3 Total direct medical cost of three groups

2.4 安全性評價

培美曲塞組不良反應以骨髓抑制多見，1例發生骨髓抑制Ⅲ度的嚴重不良反應（藥品批號180101）；吉西他濱組不良反應以骨髓抑制和胃腸道反應多見，其中3例為骨髓抑制Ⅲ度等的嚴重不良反應（藥品批號160907、161004、170512）；多西他賽組不良反應以骨髓抑制和胃腸道反應多見，其中5例為骨髓抑制Ⅲ或Ⅳ度等的嚴重不良反應（藥品批號160303、160304、160802）。

2.5 多屬性效用理論評估

設U為某因素的評價值，f為某治療組某因素的值。有效率由以下公式計算：Uf= 100（fn-Vmin）/（Vmax-Vmin），治療無效和有效分別設0和100。其余三因素用公式Uf= 100 （Vmax-fn）/（Vmax-Vmin）計算，不良反應發生率因素中，采用文獻報道結果[9-14]。研究假設有效率、治療費用、住院天數、不良反應權重值分別為50%、20%、20%、10%，由公式計算，得到三組治療方案中四個因素的評價值，結果顯示多西他賽組有更好的經濟學優勢，詳見表4。

表4 多屬性效用分析表Tab 4 Parsing table of multi-attribute utility

2.6 敏感度分析

隨著醫療衛生體制的改革，藥品的價格總體呈下降趨勢，而不良反應所占比例顯著增加，故假設有效率、治療費用、住院天數、不良反應權重值分別為50%、10%、20%、20%，由公式計算，得到三組治療方案中四個因素的評價值，結果顯示培美曲賽有更好的經濟效益優勢，詳見表5。

表5 三種給藥方案的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of three dosage regimens

3 討論

非小細胞肺腺癌的患者只有約20%可以手術，約80%需內科治療，目前以鉑類為主的聯合化療仍然是其標準一線化療方案[15]。雖然治療肺癌的療效有所提高，但醫療開支也呈明顯上升趨勢，而增加的醫療開支是否與肺癌療效的提高成正比，什么樣的化療方案具有最好的效益成本比，這些都需要用肺癌治療的經濟學分析進行探討。

多屬性效用理論可以將成本效果之外的其他因素納入到評價模型中，并通過對各個因素參數予以賦值，用定量的方法評價各種因素對結果的影響，可以有效彌補傳統經濟學方法評價的片面性[6]。本研究將多屬性效用理論運用到非小細胞肺腺癌常用化療方案的經濟學比較中，將成本效果以外的住院時間和不良反應納入到評價模型中，并對患者的治療費用、療效、住院天數、不良反應四個因素分別予以賦值，結果顯示三組化療方案在療效上無顯著性差異，但培美曲塞相較于其他兩者在減少住院天數和不良反應方面具有明顯優勢，而多西他賽和吉西他濱則具有明顯的成本優勢。多西他賽綜合評分最高，提示在目前的一線化療方案中，多西他賽憑借其較好的經濟學優勢，仍為首選用藥。考慮到藥品價格總體呈下降趨勢，且人民生活水平日益提高，治療費用所占比例會明顯下降，因此嚴重不良反應會日益受到重視，所占比例會明顯增加，故我們又進行了敏感度分析，計算時提高了嚴重不良反應占比，降低了治療費用占比，結果顯示培美曲塞組具有最高的總得分，提示隨著藥品價格的下降、人們生活水平的提高，培美曲塞的使用會具有越來越好的經濟學優勢。

總之，研究比較晚期非小細胞肺腺癌常用化療方案的藥物經濟學差異，將為臨床合理選用化療方案提供部分參考。但因為樣本量、判定標準及納入病例的時間等因素都可能給統計結果帶來部分偏差，從而對研究結果造成影響，故本研究結果還有待更多的臨床循證醫學證據的支持。