低分子肝素鈣用于乳腺癌術后靜脈血栓預防效果觀察

蔡李芬 朱曉萍

下肢深靜脈血栓是乳腺癌術后較為常見的并發癥之一，嚴重者可引起患者肺栓塞，是導致患者猝死的常見原因。經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheters，PICC）現已廣泛應用于乳腺癌術后靜脈化療，其安全、可靠，操作方便，可避免反復穿刺給患者帶來的痛苦。但PICC在人體內留置時間長，易出現多種并發癥。PICC置管靜脈血栓是其中較常見、較嚴重的并發癥之一。有研究表明，預防性使用低分子肝素可以顯著降低腹部腫瘤患者術后、胸部腫瘤患者術后、婦科疾病患者術后血栓性疾病的發生率[1-3]。王旭梅等[4]研究發現，阿司匹林可用于預防PICC相關的血栓，但是其不良反應需要密切監測。杜玉波[5]研究發現，低分子肝素鈣對大隱靜脈曲張患者術后下肢深靜脈血栓發生有著積極的預防作用，預防效果優于阿司匹林，患者的凝血狀態得到改善，且不會增加出血風險。是否可以應用低分子肝素鈣預防乳腺癌術后下肢深靜脈血栓及乳腺癌患者PICC置管靜脈血栓？目前相關研究不多。基于此，本研究旨在觀察乳腺癌術后預防性應用低分子肝素鈣預防靜脈血栓的效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月1日至2017年12月30日嘉興市婦保院收治的乳腺癌患者294例，均為女性。納入標準：（1）無血栓性疾病以及高凝體質；（2）單側乳腺原發性癌并經病理學檢查診斷明確；（3）心肺功能、肝腎功能無明顯異常。排除標準：（1）年齡＜18周歲；（2）對肝素類藥物和抗血小板凝聚藥物過敏者。其中147例患者術后預防性應用低分子肝素鈣為干預組，147例術后未預防性應用低分子肝素鈣等影響凝血功能的相關藥物及抗凝劑為對照組。兩組患者年齡、BMI、乳腺癌家族史、既往史（高血壓史、糖尿病史、高血脂史）、手術方式、病理類型、化療比例、PICC置管比例及PICC置管時間等臨床資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法 兩組患者均常規全麻下行乳腺癌手術，采用個體化手術方案，有乳腺癌改良根治術、前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）+保乳術、前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）+單純乳房切除術、保乳術+腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）。患者術后常規護理（穿彈力襪、下肢按摩），干預組在此基礎上給予低分子肝素鈣注射液[商品名：速碧林；葛蘭素史克（天津）有限公司；批號：國藥準字J20090005]皮下注射0.3 ml/次，1次/d，術后第2天至第8天持續給藥；對照組不予用此藥。

1.3 觀察指標 （1）靜脈血栓形成：乳腺癌術后出現以下癥狀（如肢體腫脹、疼痛、增粗、皮膚溫度升高、皮膚顏色發紅等）并經彩色多普勒超聲診斷的下肢深靜脈血栓形成（術后1周）、PICC置管靜脈血栓（PICC置管期間）。（2）凝血功能指標：患者術前和術后第3天、第9天的PLT、PT、APTT、Fib、D-二聚體（D-Dimer，D-D）。（3）出血情況：切口出血（表現為切口脹痛，胸壁切口皮下有波動感，一般多發生在術后第1天）、引流液總量、局部瘀點、瘀斑及其它出血情況（如廣泛皮下出血，眼、顱內、椎管內、關節內、心包、胸、腹腔內出血、大出血等）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件統計。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者靜脈血栓發生情況比較 兩組患者下肢深靜脈血栓發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。干預組與對照組患者行PICC置管分別為79、84例化療，發生PICC置管靜脈血栓分別為4、14例，干預組PICC置管靜脈血栓發生率低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者靜脈血栓發生情況比較[例（%）]

2.2 兩組患者凝血功能指標比較 兩組患者術前、術后第 3天、術后第 9天 PLT、PT、APTT、Fib、D-D 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能指標比較

2.3 兩組患者出血情況比較 干預組患者切口出血3例，對照組2例，經換藥、擠出切口瘀血并再次加壓包扎后，干預組2例、對照組2例患者出血均止住，干預組1例患者經上述處理后仍持續出血，后再次至手術室行止血處理。兩組患者切口出血發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。干預組與對照組患者引流液總量比較差異無統計學意義[（366.29±139.90）ml比（368.65±119.44）ml，P＞0.05]。干預組患者低分子肝素鈣注射處局部瘀點、瘀斑2例，與對照組比較無統計學差異（P＞0.05）。兩組患者均無其它出血情況。

3 討論

祖國傳統醫學有“治未病”的理念。同時，防患于未然也是現代醫藥追求的理念。因此，預防性用藥的研究意義重大。低分子肝素鈣具有抗凝作用強、出血發生率低、臨床應用安全等特征，眾多優點決定其可以作為預防性用藥[6]。肝素誘導血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）是使用肝素或低分子肝素治療的常見并發癥。HIT主要分為2型[7]：（1）HIT-Ⅰ型較常見，主要發生在初次使用肝素治療的1～3 d。通常表現為PLT輕微一過性減少。繼續使用肝素，PLT逐漸恢復至正常，預后良好；（2）HIT-Ⅱ型較少見，其發生與肝素治療時間相關，常于肝素持續治療5～10 d后出現。故本研究選取給予低分子肝素鈣第2天（術后第3天）、第8天（術后第9天）監測PLT，結果未見HIT這一并發癥。

王首駿等[8]乳腺癌術后發生下肢深靜脈血栓平均時間為術后（5.080±3.042）d。年齡、肥胖、切檢標本確診、接受新輔助化療、手術時間＞2 h是乳腺癌患者術后發生下肢深靜脈血栓的獨立危險因素[8]。下肢深靜脈血栓形成臨床表現為下肢腫脹、疼痛、活動受限等癥狀，若血栓脫落引起肺栓塞，則會危及患者生命安全。因此預防乳腺癌根治術后下肢深靜脈血栓形成十分重要。本研究對照組患者中有3例發生下肢深靜脈血栓，血栓發生率為2.0%，而干預組患者中有1例發生下肢深靜脈血栓，血栓發生率為0.7%，干預組血栓發生率雖較低，但差異無統計學意義，可能還需要更大樣本的觀察結果來進一步比較。本次研究結果294例患者發生下肢深靜脈血栓4例，下肢深靜脈血栓總的發生率為1.4%較低，可能與本院乳腺癌患者術后臥床期間使用彈力襪、下肢按摩，術后1 d即拔除尿管下床活動有關。

目前認為PICC置管靜脈血栓形成危險因素包括（1）患者自身相關因素：肥胖、高齡、糖尿病；（2）疾病本身：腫瘤，腫瘤治療相關包括術后長期臥床、活動量減少，化療藥物使用；（3）PICC置管因素：PICC置管靜脈的不同其血栓發生率也存在差異，其中以頭靜脈發生率最高，其次為貴要靜脈和正中靜脈等[9]。PICC置管靜脈血栓臨床癥狀主要表現為置管上肢疼痛、腫脹，或伴有局部皮膚發紅、發熱等[10]。導管相關性靜脈血栓的形成除了會導致非計劃性拔管，患者的住院時間延長，住院費用增加以外，其長期并發癥還可導致血栓的再次發生、肺栓塞以及栓塞后綜合征，其中肺栓塞是最嚴重的并發癥，可直接導致患者死亡[10]。如何預防PICC置管靜脈血栓已成為臨床關注的問題。本研究中干預組PICC置管靜脈血栓發生率為5.1%，對照組為16.7%，干預組較對照組低，差異有統計學意義。且兩組患者在凝血功能及出血情況等方面比較無統計學差異。由此可見低分子肝素鈣安全、有效，可以作為預防性用藥來預防乳腺癌術后靜脈血栓。

綜上所述，低分子肝素鈣對預防乳腺癌患者術后靜脈血栓，特別是PICC置管靜脈血栓效果良好，且未發現明顯不良反應，安全性高，適合臨床推廣應用。