HIV陽性合并巨細胞病毒播散感染1例

師金川 閆俊 張忠東 張仙土 唐猛 朱明利 劉壽榮 喻劍華

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一種常見的人類病毒，成人CMV血清陽性率為45%～100%[1]。AIDS患者可出現CMV再活化[2]，引起相應的終末器官疾病即巨細胞病毒病（cytomegalovirus disease，CMVD），如結腸炎、視網膜炎、肺炎、肝炎和腦炎等。特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一種免疫機制介導的PLT生成障礙及破壞增加的疾病，病毒感染是其主要病因，而CMV作為AIDS患者的主要機會性感染病原體，與ITP的發生密切相關[3]。對于CMV感染的診斷，臨床上主要采用PCR技術定量檢測CMV核酸。目前，國內對于AIDS合并CMV病毒血癥或支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）核酸檢測陽性時是否需要治療尚未明確[4]。有研究認為，CD4+T細胞數＜100/μl或血CMV核酸＞103拷貝數/ml時，CMV病毒血癥進展為CMVD的風險明顯升高，建議根據病情及早進行規范的抗CMV治療[5-6]。杭州市西溪醫院感染二科曾診治1例HIV陽性合并CMV播散感染患者，1個月后進展為CMVD，臨床表現為ITP和肛周皮損，現將其診治過程報道如下。

患者男，27歲。因“HIV抗體陽性6年，大便帶血3 d”于2016年3月24日入本科住院。患者6年前查出HIV抗體陽性，未行抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）；1 個月前在本院診斷為“播散性隱球菌病”，予氟康唑抗真菌治療，期間查 CMV-DNA（全血）1.21×104拷貝數/ml，未治療。2周前開始行ART（拉米夫定+替諾福韋+拉替拉韋）。3 d前發現大便帶血，伴全身瘀點，為進一步診治再次入本院。

入院查體：體溫38.0℃，神志清，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹平軟，未捫及壓痛反跳痛，肝脾肋下未及；頸軟，無抵抗，克氏征、布氏征陰性，雙側巴氏征陰性。軀干及四肢皮膚見散在瘀點、瘀斑；胸膝位肛門3點鐘方向可見一1 cm×1.2 cm大小斑塊，頂端破潰。

實驗室及影像學檢查：WBC 3.47×109/L、RBC 3.87×1012/L、Hb 115g/L、PLT 25×109/L、CRP 9 mg/L；降鈣素原 0.089 ng/ml，隱血試驗（大便）陽性（++)，抗血小板抗體陽性；總淋巴細胞數 500/μl、CD4+/CD8+0.01、CD4+Th 3/μl；HIV-RNA＜250 U/ml，結核感染 T細胞 2.4 pg/ml，CMV-IgM 陽性，CMV-DNA（尿液）1.93×103拷貝數 /ml，CMV-DNA（全血）1.16×105拷貝數/ml；胸部CT檢查示右肺上葉少許炎癥；頭顱CT平掃未見明顯異常。

病理學檢查：（肛周）被覆的鱗狀上皮增生，呈乳頭狀生長，細胞層次增加，棘層肥厚，中表層見有挖空細胞，表面見角化不全和不良角化，中心索水腫伴血管擴張，部分上皮脫落，炎癥壞死滲出，其下肉芽組織伴CMV包涵體（圖1-3，見插頁）。HPV-DNA檢測陽性。免疫標記結果：組織細胞胞質內見棕黃色陽性顆粒（圖4，見插頁）。病理學診斷：（肛門）慢性潰瘍組織伴CMV、皰疹病毒感染及鱗狀上皮濕疣性增生。

圖1 挖空細胞（HE染色，×100）

圖2 細胞質內嗜堿性包涵體的巨細胞（HE染色，×400）

圖3 氣球狀細胞圖（HE染色，×400）

圖4 細胞胞質內見棕黃色陽性顆粒（免疫組化染色，×400）

臨床診斷：（1）ITP；（2）CMV 感染；（3）肛周尖銳濕疣、皰疹病毒感染；（4）播散性隱球菌病；（5）AIDS。患者入院后予膦甲酸鈉氯化鈉注射液（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，250 ml：3 g/瓶）3 g靜脈滴注，3次/d抗CMV治療；甲潑尼龍片（意大利輝瑞制藥，4 mg/版，30片 /盒）4 mg口服，1次/d抑制免疫反應；重組人血小板生成素注射液15 000 U（沈陽三生制藥有限責任公司，15 000 U/ml）皮下注射、1次/d升血小板治療等。治療1周后復查PLT 96×109/L，血、尿 CMV-DNA 均＜500拷貝數/ml，療效明顯，近期復查CD4+T細胞數312/μl；HIV-RNA 陰性。

討論CMV感染可表現為潛伏感染、再激活或再感染。一般人群中最常見的形式是潛伏感染，潛伏感染患者可通過體液傳播給其他個體；潛伏感染多無臨床表現，如宿主免疫受損，潛伏的CMV可再激活[7]。有報道指出，監測CMV再激活和搶先或預防治療對這些患者至關重要[8]，也有一些研究認為CMV激活僅是表明免疫抑制狀態和疾病嚴重程度的指標，檢測到的CMV只是旁觀者，可能不需要進行診斷和治療[9]。

ITP病因和發病機制復雜，目前認為急性ITP多與前驅性病毒感染有關，如微小病毒B19、CMV和HIV等[3]。本例患者診斷AIDS合并CMV血癥明確，充分抗CMV治療后病情改善，提示ITP的發生可能與CMV的再激活有關。研究發現，CMV不僅能直接破壞PLT，還會介導免疫反應導致骨髓抑制，系AIDS免疫重建不良的原因之一[10-11]。但目前尚無法明確CMV是如何影響PLT生成的，所以臨床上只能根據治療的效果來判斷CMV感染與ITP的關系。

HIV感染者CD4+T細胞數＜100/μl時，CMVD如視網膜炎和結腸炎的發生率＞20%/年，同時播散性感染亦相當常見[5]。本例患者從CMV血癥進展為ITP時，肛周皮損中亦檢到了CMV包涵體，提示播散性感染可累及全身多個器官系統，因此推測肺部感染可能亦與CMV有關。然而研究認為CMV作為肺部的病原體不常見，僅有0.8%～8%的HIV感染者確定CMV肺炎的診斷[12]。雖然肺活檢對CMV肺炎的診斷更具特異性，但是該方法有很高的風險性。與肺活檢相比，纖維支氣管鏡檢查更容易進行且并發癥少，可以進行CMV定量PCR檢測。Drew等[13]認為BALF中CMV核酸＞5×105拷貝數/ml證明存在CMV肺炎；Boeckh等[14]發現 BALF中CMV核酸＞500 U/ml可能代表造血干細胞移植患者存在CMV肺炎。由于存在BALF中CMV陽性而血清陰性患者，不排除局部炎癥和/或CMV再激活的可能性，一些研究人員根據BALF病毒載量對CMV感染進行分類，低水平感染指負荷＜1×104拷貝數 /ml，中度感染負荷在（1～10）×104拷貝數/ml，嚴重感染負荷＞1×105拷貝數/ml，認為較高的CMV負荷與死亡率相關[15]。因此在BALF中CMV高病毒載量的情況下，可能需要及早進行規范的抗CMV治療以降低死亡風險。

總之，雖然廣泛使用ART對CMV感染的病程和長期結果有積極影響，但CMV感染的發病率在AIDS患者中并沒有減少的跡象，因此早期發現和搶先治療可能有助于降低發病率和死亡率；特別是對于那些 CD4+T細胞數＜100/μl和（或）血CMV核酸＞103拷貝數 /ml或BALF中CMV載量高的患者。