COVID-19疫苗的有效性和安全性的系統評價

邢凱 涂曉燕 劉苗 梁章武 陳江南 李姣姣 江利國 邢富強 姜毅

（武漢大學人民醫院兒科，湖北武漢 430060）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發至今已1年余。雖然COVID-19疫情在我國已經得到了有效控制，但全球整體疫情形勢依然嚴峻。根據世界衛生組織的數據，截至歐洲中部時間2021年2月15日16 : 05，全球累計COVID-19確診病例達到108 579 352例，累計死亡人數達到2 396 408人[1]。作為全球的重大公共衛生事件，COVID-19疫情成為全人類首要的健康威脅，世界政治經濟文化也受到巨大沖擊[2-3]。導致COVID-19的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是以RNA為遺傳物質的β屬冠狀病毒，通過刺突蛋白結合血管緊張素轉化酶2進入細胞[4-5]。COVID-19患者的首發癥狀以發熱和干咳多見，在多臟器損傷中，肺臟受損最為嚴重[2,5-6]。在疫情控制上，佩戴口罩和保持社交距離已經在中國抗擊疫情的實踐中被確認為阻斷病毒傳播最為有效的措施[3,7-9]。在對COVID-19患者的治療上，隔離和對癥支持治療仍占主要地位[5]，而關于抗病毒藥物和中藥等的療效還需更多證據的支持[10-11]。由于口罩在國外普及率的低下和治療方案的局限性[12-13]，越來越多的希望被寄托在COVID-19疫苗的開發上。根據靶點和技術的不同，疫苗可以被分為以下幾類：滅活疫苗、重組刺突蛋白疫苗、病毒載體疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗和病毒樣顆粒疫苗等[14-16]。目前，已有數百項COVID-19候選疫苗的項目在美國臨床試驗數據庫（clinicaltrials.gov）注冊[15,17]，數種疫苗的3期臨床試驗結果予以發表[18-22]。截至2021年1月1日，中、俄、美、英等國家先后批準了本國疫苗在人群中的大規模接種計劃。本研究通過系統文獻復習及定性分析已發表的COVID-19疫苗臨床試驗結果，評估COVID-19疫苗的安全性與有效性。

1 資料與方法

本系統評價遵循《系統評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）》中的準則完成[23-24]。

1.1 文獻納入標準

文獻納入標準包括：（1）試驗對象為18歲及以上的健康男性或未孕女性；（2）干預措施為接種COVID-19疫苗；（3）試驗類型為隨機、對照、盲法試驗；（4）臨床試驗結果指標至少包括以下一項或幾項：局部不良反應（疼痛、瘙癢、發紅、腫脹和硬結等）、全身不良反應（發熱、腹瀉、疲勞、惡心/嘔吐等）、末次疫苗接種14 d或28 d后以活病毒中和試驗測得的中和抗體幾何平均滴度（GMT）、血清轉化率及其他實驗室檢測指標。

1.2 文獻排除標準

具備以下條件之一的文獻被排除：（1）文獻類型為醫學新聞、科普文章、非醫學類論文、綜述、信件、評論、基礎研究、病例報告、會議摘要；（2）無法獲取全文或以中文、英文外的第三種語言發表的文獻；（3）若兩項研究的受試者存在重疊，則其中之一被排除；（4）若文獻的數據被之后發表的文獻包含在內，前者予以排除。

1.3 文獻檢索

對英文數據庫PubMed、Embase、Cochrane圖書館和clinicaltrials.gov數據庫進行了檢索。檢索的中文數據庫包括中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統和中國臨床試驗注冊中心。為了保證檢索結果的全面性，本系統評價運用布爾運算邏輯，采取“主題詞+自由詞”方式進行了檢索。主要檢索詞包括：COVID-19、2019-nCoV、SARS-CoV-2、2019 novel coronavirus、vaccines、vaccination、COVID-19 vaccines、mRNA-1273 vaccine、Ad5-nCoV vaccine、ChAdOx1 COVID-19 vaccine、BNT162 vaccine、controlled clinical trial、randomized controlled trials、controlled clinical trial、random、blind、placebo、trial、Meta等。中文檢索詞包括新型冠狀病毒、新冠肺炎、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、試驗、隨機對照試驗、隨機對照研究、隨機對照、隨機、元分析、Meta、薈萃等。

1.4 文獻篩選和資料提取

文獻篩選和資料提取工作由兩位研究者獨立完成。若結果匯總時出現分歧，由兩位研究者討論處理或交由第3位研究者決定。在數據庫中獲得的所有檢索結果導入NoteExpress（武漢大學圖書館版）軟件中，使用軟件的查重功能機械地去除重復文獻。然后通過閱讀標題和摘要完成初次篩選，通過閱讀全文完成二次篩選。在第二次篩選中，每一篇文獻被剔除的原因均被記錄。所提取數據包括：第一作者、疫苗類型、接種劑量、接種間隔時間、受試者人數及基線特征（種族、性別比例、年齡范圍或平均年齡）、研究設計方案、局部和全身不良反應、實驗室檢查指標，以及基金、贊助商和注冊號等。

1.5 方法學質量評價

依據Cochrane系統評價手冊評估偏倚風險[25-26]。

1.6 統計學分析

本系統評價的主要結果包括疫苗的安全性和有效性。評估安全性的指標包括局部不良反應（疼痛、瘙癢、紅腫、硬結等）及全身不良反應（咳嗽、腹瀉、疲倦、發燒、頭痛、惡心/嘔吐、瘙癢、肌肉疼痛、關節痛/不適、厭食等）。評估免疫原性的指標包括GMT、血清轉化率、IgG或其他特異性抗體對受體結合域的反應。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索了截至2020年12月 31日之前發表的所有相關文獻，共得到753篇。經過篩選后納入13篇[19-22,27-35]進入本系統評價。文獻篩選的具體流程見圖1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

納入的13項研究[19-22,27-35]均采用了隨機對照的方法，其中10項[21-22,27-32,34-35]實施了雙盲法，2項[20,33]實施了單盲法，1項[19]在不同試驗地點分別使用了單盲法和雙盲法；所有試驗均隱藏了分配方案；9項[19,22,27,29-31,33-35]數據不完整或選擇性報告，其中2項[22,29]預印本缺失數據較多，其余7項[19,27,30-31,33-35]缺失個別數據；9項[19-20,22,29-32,34-35]存在其他類型偏倚，如Keech等[30]在試驗設計中未做病毒中和試驗。總的來講，所納入文獻的偏倚風險較低。見圖2和表1。

2.3 納入研究的基本特征

所納入的13項研究均為隨機、盲法、對照試驗，共涉及滅活疫苗5種[21-22,27-29,34]、重組刺突蛋白疫苗2種[30,32]、RNA疫苗2種[20,31,33]和腺病毒載體疫苗2種[19,35]，疫苗特性、開發者等信息見表2。有6項研究比較了疫苗單劑量與雙劑量接種的效應[19,27,30-31,33,35]。大部分研究比較了以2周、3周或4周為間隔注射兩劑疫苗的差別。大部分研究也比較了低、中、高不同注射劑量的差別。所有試驗的參與者均為成年人，有5篇文獻報道了疫苗在老年人群體中的結果[19-20,32-33,35]。所納入研究參與者的基線特征見表3。

圖2 文獻偏倚風險評估

表1 納入研究的方法學質量評價

表2 納入研究的試驗設計和開發者

表3 納入研究的基線特征

2.4 定性分析結果

2.4.1 疫苗的有效性和安全性 在10項研究中，受試者的28 d血清轉化率超過80%[21-22,27-34]；在兩項萬人規模的臨床試驗中，Polack等[20]報道的RNA疫苗（BNT162b2）取得了95%的有效率，Voysey等[19]報道的腺病毒重組載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）取得了70.4%的有效率；Zhu等[35]報道的腺病毒重組載體疫苗在受試者中的28 d血清轉化率低于60%。見表4。

在6項研究中，志愿者在接種疫苗后的28 d內不良反應發生率低于30%[20-22,27-28,34]；Richmond等[32]報道的重組刺突蛋白疫苗（SCB-2019）和Walsh等[33]報道的RNA疫苗的不良反應率分別為34.7%和39.1%；Mulligan等[31]報道的RNA疫苗（BNT162b1）和Zhu等[35]報道的腺病毒重組載體疫苗的不良反應率分別為52.8%和73.0%；3項研究無法獲取不良反應率[19,29-30]。所有疫苗接種的受試者發生不良反應事件絕大部分都是輕度到中度，且在接種后24 h內可緩解；所有疫苗接種最常見的局部不良反應均為注射部位疼痛或壓痛[19-22,27-35]；疲勞在9項研究中被報道為最常見的系統性不良反應[19-20,22,28-29,31,33-35]。此外，發熱在2項研究中被報道為最常見的系統性不良反應[21,27]，也有2項研究報道軀體痛為最常見的系統性不良反應[30,32]。見表4。

2.4.2 劑量差異的影響 注射劑量的不同是影響疫苗免疫原性和安全性的重要因素。共有9項研究[21-22,27-29,32-35]發現接受不同劑量疫苗接種的受試者獲得的GMT和血清轉化率存在顯著性差異，其中8項[20-22,28-29,31,34-35]發現GMT隨著疫苗劑量的增加而增加，4項[22,28-29,32]發現受試者血清轉化率隨疫苗劑量的增加而增加。但隨著接種劑量的加大，不良反應的發生率也相對增加[22,28-29,32]。因此，當臨床試驗進入Ⅲ期階段，研究者將中等劑量設定為疫苗的標準劑量[19-20]。

2.4.3 年齡差異的影響 有4項研究專門招募了60歲及以上的老年人群，并在結果中進行了專門的亞組分析。Richmond等[32]報道使用微量中和試驗在老年人組測得的GMT范圍為1 567～3 625，低于18～59歲組的2 510～4 452；而老年人在第1次注射后的全身不良反應發生率為17%，低于18～59歲組的38%。Xia等[27]也報道老年人組GMT低于18～59歲組，且達到血清轉化時間晚于18～59歲組；而老年人在接種后7 d內的全身不良反應發生率為28.6%，低于18～59歲組的41.7%。Polack等[20]和Walsh等[33]兩項研究也報道了相似結果。總之，相比于18～59歲的健康人群，老年人群按照相同的程序接種同種疫苗后，血清中所檢測到的GMT顯著偏低，但相應地老年人群中不良反應發生率也顯著偏低[20,27,32-33]。

2.4.4 接種程序差異的影響 雖然多項研究設計了不同接種程序的對比，但試驗結果是復雜的。Zhang等[34]的研究表明，以2周為間隔接種疫苗的受試者獲得了更快的免疫反應，但以4周為間隔接種疫苗的受試者獲得了更強的免疫反應。但Che等[28]在以2周為間隔接種疫苗的受試者中檢測到了更強的免疫反應，Xia等[21]也發現以2周為間隔接種疫苗的受試者不良反應發生率低于以4周為間隔接種疫苗的受試者。在6項比較了疫苗的單劑量與雙劑量接種的研究中，4項研究顯示疫苗雙劑量接種比單劑量接種產生更強的免疫反應[19,31,33,35]。

2.4.5 疫苗類型差異的影響 Polack等[20]報道的RNA疫苗（BNT162b2）和Voysey等[19]報道的腺病毒重組載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）受試者人數超過10 000人，都采用相對危險度計算有效率，顯示前者有效率為95%[20]，后者有效率為70.4%[19]。其他臨床試驗的設計存在差異，受試者規模較小，結局指標也有所不同，其有效率尚無法比較。

表4 疫苗的有效性和安全性

3 討論

本系統評價得出以下結論：（1）除了Zhu等[35]報道的疫苗外，所有候選疫苗都具有良好的免疫原性和安全性。接種后28 d內，受試者血清GMT顯著增加，血清轉化率大多大于80%，大部分疫苗的不良反應率低于30%，且以輕到中度為主，24 h內緩解。（2）接種后產生的效價和不良反應率與劑量呈正相關，因此，大部分臨床試驗進入Ⅲ期階段后，選擇了中等劑量作為標準劑量，這可能是對有效性和安全性綜合考慮的結果。（3）相同條件下，疫苗對60歲以上的老年人的免疫原性較差，但不良反應率也偏低，一種可能的解釋是這與人體的免疫衰老有關。老年人群對疫苗的耐受性需要繼續研究。此外，目前尚沒有針對未成年人的臨床試驗結果發表。（4）大部分疫苗研究都推薦雙劑量接種，但接種間隔時間需進一步研究。

然而，本系統評價有一定的局限性：（1）缺乏疫苗的長期有效性和安全性的證據。由于疫苗研發的急迫性，大部分試驗只隨訪到了接種后28 d，中和性抗體能否長期維持，接種疫苗后是否有遲發的不良反應，仍需要更長時間的隨訪。（2）為了納入更多最新證據，本系統評價也將預印本文獻包含在內，這些文獻沒有經過同行評議，且其中一些數據無法獲取。（3）本系統評價只納入了隨機、雙盲、對照試驗，而觀察性研究、回顧性病例分析及早期的動物試驗均被排除在外。如Anderson等[36]實施的一項開放標簽試驗發現mRNA-1273疫苗在老年人群體具有較好的安全性，Logunov等[37]在非隨機臨床試驗中報道了兩種腺病毒重組載體疫苗制劑（rAd26-S和rAd5-S）在18～60歲健康人群具有較好的安全性和免疫原性。（4）各項臨床試驗的設計存在差異，導致無法對不同類型疫苗的優劣進行比較，如Voysey等[19]和Polack等[20]采用相對危險度計算有效率，Keech等[30]未做病毒中和試驗，其余10項研究雖然均完成了病毒中和試驗，但試驗設計方案差異較大[21-22,27-29,31-35]。（5）本系統評價只檢索了中英文文獻，以日文、法文等其他語言發表的文獻被排除在外。

綜上所述，本系統評價總結了COVID-19疫苗相關的臨床試驗結果，表明大部分疫苗都具有較好的安全性和有效性。這讓我們有理由相信，隨著COVID-19疫苗的廣泛接種，有望控制、終結COVID-19的全球大流行。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。