多種油脂肪乳在超低出生體重兒中應用的療效分析

林慧佳 沈曉霞 倪映華 馬曉路 施麗萍 杜立中

（浙江大學醫學院附屬兒童醫院新生兒重癥監護室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，浙江杭州 310052）

隨著新生兒重癥監護和治療技術的發展，越來越多的早產兒得到救治。通過胃腸外營養支持，能讓早產兒逐步過渡至全腸道內營養，這對于超低出生體重（extremely low birth weight, ELBW）兒或未成熟兒的治療至關重要。脂肪乳劑是胃腸外營養的重要組成部分，不僅是供給能量的主要來源，還提供了豐富的必需脂肪酸。目前應用的脂肪乳劑基本為以大豆油為基礎的脂肪乳，研究表明其含有的兩種成分（植物甾醇、ω-6脂肪酸）是引起胃腸外營養相關的膽汁淤積的原因之一[1]。近年來，多種油脂肪乳（soybean, medium-chain triglyceride, olive and fish oils, SMOF）作為一種新型脂肪乳應用于臨床；這種混合型脂肪乳富含ω-3脂肪酸和α-生育酚，有助于阻斷過度炎癥反應[2]，對降低膽汁淤積的發生具有一定的優勢。本研究通過對我院收治的應用SMOF進行腸外營養支持的ELBW兒與應用中長鏈脂肪乳（medium and long chain triglycerides, MCT/LCT）進行腸外營養支持的ELBW兒進行比較，分析SMOF在ELBW兒應用中的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2018年1月1日至2020年7月30日在我院NICU住院治療的入院日齡≤14 d，接受胃腸外營養時間＞14 d的ELBW兒（出生體重＜1 000 g）為研究對象。因SMOF的特性可能降低膽汁淤積發生[2]，自2019年6月1日起ELBW兒開始應用SMOF；因此根據住院的不同時間段分為兩組：2018年1月1日至2019年5月31日住院期間應用MCT/LCT的ELBW兒為MCT/LCT組，2019年6月1日至2020年7月30日應用SMOF的ELBW兒為SMOF組。兩種脂肪乳的成分見表1。排除標準：（1）胃腸外營養時間不足14 d死亡或放棄后自動出院的患兒；（2）先天性遺傳代謝性疾病及嚴重的先天畸形者。本研究已獲浙江大學醫學院附屬兒童醫院倫理委員會審核批準（2020-IRB-136）。

表1 兩種脂肪乳劑成分表

1.2 營養方案

我院NICU腸外營養采用靜脈給藥方式，腸外營養配方中的主要成分包括脂肪乳劑、小兒復方氨基酸、葡萄糖、礦物質、微量元素、水溶性維生素和脂溶性維生素。胃腸外營養制劑通過中心靜脈或周圍靜脈輸注，由微泵維持24 h勻速輸入。脂肪乳劑的起始劑量為每日1 g/kg，并逐步增加至每日3 g/kg。氨基酸的起始劑量為每日1～2 g/kg，逐步增加至每日3～4 g/kg。葡萄糖用量從進糖速度6～8 mg/(kg · min)開始，根據血糖耐受水平逐漸增加，一般最高增加至10～12 mg/(kg · min)。當腸內營養增加時，腸外營養量相應減少，喂養量達到150 mL/(kg · d)為全腸內營養，有母乳者采用母乳喂養，沒有母乳則采用早產兒配方奶喂養。

當發生胃腸外營養相關性膽汁淤積后，如直接膽紅素在2～5 mg/dL之間，脂肪乳劑減量至每日2 g/kg；如直接膽紅素大于5 mg/dL，脂肪乳劑更換為魚油脂肪乳劑作為營救性治療，劑量為每日1 g/kg。

1.3 研究方法

回顧性查閱患兒住院病歷，收集住院期間治療、并發癥等資料。主要包括：（1）一般情況：出生胎齡、性別、出生體重、分娩方式、胎膜早破（時間≥18 h）、多胎。（2）住院期間原發疾病、并發癥和治療：原發疾病和并發癥為小于胎齡兒（small for gestational age infant, SGA）、血流動力學意義的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA）、肺炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、感染性休克、新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis,NEC）（Bell分期≥Ⅱa）、腦室內出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、腦 室 周 圍 白 質 軟 化（periventricular leukomalacia, PVL）、宮外生長發育遲緩（extrauterine growth retardation, EUGR）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity,ROP）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、代謝性骨病、胃腸外營養相關性膽汁淤積癥（parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC）。治療包括呼吸支持模式、氣管插管時間、家庭氧療，PDA藥物或手術治療，NEC或其他消化道疾病的手術治療，以及ROP手術治療情況等。SGA、NEC、IVH、重度IVH、PVL、EUGR、ROP、代謝性骨病、感染性休克、化膿性腦膜炎診斷參考《實用新生兒學》第4版[3]。hsPDA定義為動脈導管直徑＞1.5 mm，存在逆行降主動脈血流，左心房前后徑/主動脈根部直徑＞1.4[4-5]。BPD的定義采用2018年美國國家兒童健康與人類發展研究所的診斷標準和分度[6]：出生胎齡＜32周的早產兒，伴有影像學證實的持續性肺實質病變，校正胎齡36周時至少連續3 d需要呼吸支持才能維持氧飽和度0.90～0.95；根據不同呼吸支持條件分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，Ⅲ度BPD指采用吸入氧濃度（FiO2）＞0.21的有創間歇正壓通氣（IPPV），FiO2≥0.30的經鼻持續氣道正壓通氣（NCPAP）、經鼻間歇正壓通氣（NIPPV）和流量≥3 L/min的鼻導管。PNAC標準：腸外營養持續至少14 d，臨床上出現皮膚黃染和/或大便顏色變淺，血清直接膽紅素（DB）＞34 μmol/L（2 mg/dL），膽汁淤積出現前排除如病毒、細菌、真菌等感染及膽道發育畸形等原因引起者[7-8]。敗血癥定義為血培養陽性的血流感染；肺炎定義為痰培養陽性的肺部感染。家庭氧療定義為出院后在家接受氧療。（3）營養支持相關指標和并發癥：包括開奶時間、母乳喂養、全腸內喂養日齡、胃腸外營養時間、脂肪乳應用時間、是否應用魚油脂肪乳、PNAC、EUGR、代謝性骨病，以及出院時的糾正年齡、頭圍、身長、體重和每日體重增長。發生PNAC的患兒，記錄DB、谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ谷氨酰轉肽酶（γ-GT）的峰值。

1.4 統計學分析

采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態分布計量資料以中位數（范圍）表示，組間比較采用Mann-Whitney法。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

在研究期限內共有49例ELBW兒符合納入標準，其中SMOF組26例，MCT/LCT組23例。49例患兒中，男25例（51%），女24例（49%），平均出生體重為（892±83）g，平均出生胎齡為（28.2±2.3）周。兩組間性別比及剖宮產、胎膜早破、多胎、SGA發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組間的出生胎齡差異無統計學意義，但SMOF組的出生體重低于MCT/LCT組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組患兒住院期間治療及相關并發癥

在住院期間的治療和并發癥的比較中，兩組間hsPDA、IVH、NEC、ROP、PVL、敗血癥、肺炎、感染性休克、化膿性腦膜炎等疾病發生率及藥物治療、手術治療、有創呼吸機支持、家庭氧療等治療比例比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。SMOF組中BPD和BPD Ⅲ度發生率分別為42%（11例）和27%（7例），低于MCT/LCT組的56%（13例）和35%（8例），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。預后方面，SMOF組有1例患兒住院期間死亡，其余患兒均存活出院，兩組間存活者住院時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒住院期間治療及相關并發癥比較

2.3 兩組患兒營養支持治療及相關并發癥

所有患兒的中位開奶日齡為第2天，胃腸外營養應用中位時間為53 d，達全腸內營養的中位時間為53 d。兩組患兒在開奶日齡、母乳喂養率、胃腸外營養應用時間、脂肪乳劑應用時間及達全腸內營養日齡等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。在營養相關的并發癥方面，兩組之間的代謝性骨病、EUGR發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時兩組患兒的頭圍、身長、體重比較差異無統計學意義（P＞0.05）；SMOF組和MCT/LCT組患兒的每日體重增加中位值分別為25 g/(kg · d)和28 g/(kg · d)，兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有ELBW兒共發生PNAC 22例（45%），其中SMOF組13例（50%），而MCT/LCT組9例（39%），兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；采用魚油脂肪乳營救性治療的比例在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）；但SMOF組PNAC患兒的DB及ALT峰值分別為60 μmol/L和55 U/L，均低于MCT/LCT組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒營養支持治療及相關并發癥比較

3 討論

ELBW兒因胃腸道發育不成熟，開奶后至建立全腸內營養需要數周甚至更長的時間，因此胃腸外營養支持是必不可少的。脂肪乳是胃腸外營養的重要組成部分，傳統的大豆油脂肪乳已有近50年的應用歷史，對于它的成分、劑量、臨床不良反應目前逐步明確。因此，SMOF作為一種新型脂肪乳劑予以開發及應用，它包含30%中鏈三酰甘油、30%大豆油、25%橄欖油、15%的魚油及維生素E等抗氧化劑。但國內關于SMOF的報道主要應用于成人[9]，本研究也是國內首次針對SMOF應用于ELBW兒的療效和作用分析。

大豆油中含有的兩種成分與PNAC密切相關[1,10-11]。其一，是植物甾醇，大豆油配方的脂肪乳劑中含有高濃度的植物甾醇，它會影響膽汁酸的清除，繼而引起肝細胞損傷。其二，是ω-6脂肪酸，是一個多元不飽和脂肪酸系列，屬于必需脂肪酸，無法在人體內自行合成。ω-6脂肪酸通過促炎反應，會促進肝細胞的損傷或引起肝細胞的凋亡。MCT/LCT為50%大豆油和50%中鏈三酰甘油的物理混合，既含有ω-6脂肪酸，也含有植物甾醇。而SMOF中的魚油含有ω-3脂肪酸，成分主要為二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），能夠調節免疫系統，有助于阻斷過度炎癥反應[2]；另外，SMOF中的維生素E在動物模型中被證實能預防PNAC[12]。Gura等[13]曾報道魚油脂肪乳逆轉PNAC的時間比大豆油快4.8倍，分別為9周和44周。但研究結果對于SMOF是否能降低PNAC的發生率并不一致。Torgalkar等[14]回顧性研究617例應用SMOF的極低出生體重兒中PNAC發生率為16.6%，低于680例應用大豆油脂肪乳的極低出生體重兒（19.7%）。Skouroliakou等[15]在一項前瞻性觀察研究中發現，應用脂肪乳的極低出生體重兒中，SMOF組（54例）的PNAC發生率為7.4%，低于大豆油組的10%（75例），但差異無統計學意義。Repa等[16]在一項針對ELBW兒的隨機雙盲對照研究的結果顯示，SMOF組（110例）發生PNAC共11例（10.1%），而對照組（大豆油脂肪乳，113例）發生PNAC共18例（15.9%），兩組比較差異無統計學意義。Kapoor等[17]在納入29項研究的薈萃分析表明，在早產兒中應用含或不含魚油的脂肪乳來預防PNAC并沒有優勢。本研究顯示ELBW兒PNAC的發生率為45%，相比較國外的研究要高[18-19]，可能和我們應用腸外營養時間長有關；同時，結果也顯示SMOF組和MCT/LCT組PNAC的發生率比較差異無統計學意義，但是SMOF組發生PNAC患兒的DB峰值和ALT峰值均低于MCT/LCT組，提示PNAC的嚴重程度較MCT/LCT組顯著減輕；這和Kasirer等[20]的報道相同，在他的研究中也發現應用SMOF可以降低極低出生體重兒發生PNAC時DB的峰值，提示SMOF能減輕PNAC的程度，對肝臟具有一定的保護作用。

除外PNAC，BPD和ROP也是ELBW兒住院期間常見的并發癥[21]。有研究表明，BPD患兒的炎性反應生化標志物水平高于正常足月兒，持續的氧化應激及炎性反應是BPD發生不可忽視的原因；而DHA補充可以改變炎癥平衡，調節細胞功能并能抑制炎癥反應。此外，DHA和EPA是視網膜和中樞神經系統細胞膜的重要組成成分，補充DHA可以促進大腦發育和視覺敏銳度。有研究表明因魚油富含DHA，因此補充魚油可以預防ROP的發生[22]。Beken等[23]報道應用SMOF可以明顯降低ROP的發生率，Torgalkar等[14]也得出同樣的結論；另外Pawlik等[24]發現聯合應用魚油和大豆油脂肪乳可以預防嚴重的ROP發生。但Repa等[16]發現應用SMOF在ELBW兒中并沒有降低ROP的發生率。本研究結果也顯示SMOF組的ROP發生率均沒有顯著下降，考慮Repa等[16]和本研究對象都是ELBW兒，相對其他研究總體胎齡更小，受疾病或氧療支持的影響更多，而魚油和DHA的補充可能和劑量及日齡等因素相關，需要更多進一步的研究。對于SMOF的應用是否能預防BPD的結論也是并不統一。Skouroliakou等[15]報道在極低出生體重兒中，SMOF組的BPD和中重度BPD發生率分別為5.6%和3.7%，明顯低于大豆油組的22.7%和16.0%；但Repa等[16]和Torgalkar等[14]在ELBW兒和極低出生體重兒中都沒有發現應用SMOF能降低BPD的發生，這同本研究結果一致，考慮BPD是與胎齡、機械通氣、局部和全身性感染及炎癥反應等多因素相關[25-26]，降低BPD的發生更需要多方面的綜合保護治療。

雖然本研究存在一定的局限性，且為回顧性研究，樣本例數并不是很多，但這是國內首次對于SMOF在ELBW兒中應用的評價和總結，今后我們將擬行前瞻性隊列研究來進一步深入探討。

綜上，本研究結果表明ELBW兒應用SMOF并沒有降低ROP、BPD、PNAC的發生率；但和應用MCT/LCT比較，能減輕ELBW兒PNAC的嚴重程度，對肝臟具有一定程度的保護作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。