HER2陽性乳腺癌患者應用曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療的臨床療效及對遠期生存率的影響

欒炯地?羅興揚?王鶴峰?張旭?趙文嫣

【摘要】目的 探討HER2陽性乳腺癌患者應用曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療的臨床療效及對遠期生存的影響。方法 選擇76例行乳腺癌改良根治術的HER2陽性乳腺癌患者，根據患者選擇的治療方案，對照組術后應用順鉑化學治療，研究組術后應用曲妥珠單抗（每3周進行1次，4 ～ 6個周期）聯合順鉑化學治療。比較2組臨床療效、36條目健康調查簡表（SF-36）評分、總體生存率、不良反應及免疫功能。結果 2組乳腺癌術后患者臨床療效比較差異有統計學意義（P < 0.05），其中研究組總有效率高于對照組（P < 0.05）;研究組SF-36量表的精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能得分均高于對照組（P均< 0.05）。研究組總體生存率高于對照組（P < 0.05）。2組白細胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉的發生率比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）;研究組CD3+、CD4+T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值均高于對照組（P均< 0.05），CD8+T淋巴細胞比例低于對照組（P < 0.05）。結論 HER2陽性乳腺癌患者術后治療中，曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療有助提高療效，改善患者免疫力，提升遠期生存率。

【關鍵詞】乳腺癌;曲妥珠單抗;順鉑;化學治療;生存率;復發率;轉移率

Efficacy and effect of trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy on clinical response rate and long-term survival in patients with HER2 positive breast cancer Luan Jiongdi， Luo Xingyang， Wang Hefeng， Zhang Xu， Zhao Wenyan. Department of General Surgery， Dandong Central Hospital， Dandong 118002， China

Corresponding author， Luan Jiongdi， E-mail： 314557513@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the influence of trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy on clinical effect and long-term survival in patients with human epidermal growth factor receptor 2 （HER2） positive breast cancer. Methods Seventy-six patients with HER2 positive breast cancer undergoing modified radical mastectomy were selected and divided into two groups according to the therapeutic regime. In the control group， cisplatin chemotherapy was adopted. In the study group， trastuzumab （once every three weeks， 4-6 cycles） combined with cisplatin chemotherapy was performed. The clinical efficacy， SF-36 scale score， overall survival， adverse events and immune function were statistically compared between two groups. Results The postoperative clinical efficacy in the study group was significantly better than that in the control group （P < 0.05）. The mental health， role-emotional， social functioning， vitality， general health， bodily pain， role-physical function， and physical functioning scores of the SF-36 scale in the study group were significantly higher than those in the control group （all P < 0.05）. In the study group， the overall survival was significantly higher compared with that in the control group （P < 0.05）. The incidence of leukopenia， bone marrow suppression， nausea and vomiting， thrombocytopenia， abnormal liver function， diarrhea did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. In the study group， the CD3+ proportion， CD4+ proportion and CD4+/CD8+ ratio were all significantly higher compared with those in the control group （all P < 0.05）， whereas the proportion of CD8+ was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusions For HER2 positive breast cancer patients undergoing mastectomy， trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy， enhance immune function and increase long-term survival.

【Key words】Breast cancer;Trastuzumab;Cisplatin;Chemotherapy;Survival rate;

Recurrence rate;Metastasis rate

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，其治療方式有手術、放射治療、化學治療和內分泌治療[1]。不同分期尤其是中晚期的乳腺癌術后患者多采用化學治療，但單藥治療容易出現耐藥，影響療效[2]。抗腫瘤藥物是當前研發熱點，近年新靶點、新機制、新結構的抗腫瘤藥物不斷涌現，且研究顯示多種不同作用機制抗腫瘤藥物聯合應用的療效會更加明顯[3]。曲妥珠單抗為抗人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體，可以刺激免疫細胞，抑制腫瘤細胞的生長，發揮抗腫瘤和提高免疫力的作用。為了解曲妥珠單抗靶向治療聯合順鉑化學治療對HER2陽性乳腺癌患者臨床療效及遠期生存的影響，本研究比較了曲妥珠單抗聯合順鉑治療及順鉑單藥治療對HER2陽性乳腺癌患者的療效，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2016年8月至2017年4月遼寧丹東市中心醫院收治的、乳腺癌改良根治術后需行化學治療的76例女性患者。病例納入標準：①經過病理學檢查確診為乳腺癌;②熒光原位雜交檢測以及免疫組織化學檢測示HER2陽性;③接受治療前心、肝、腎功能和血常規指標均正常;④功能狀態評分超過80分。排除標準：①非首次接受化學治療;②對本次研究所使用的藥品過敏;③合并其他惡性腫瘤;④精神異常，依從性較差。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知曉本研究的具體內容及實施方案，自愿參與研究，并已簽署知情同意書。

根據患者選擇的治療方案分為研究組與對照組各38例。研究組年齡27 ～ 65歲、中位年齡48歲，病理類型為浸潤性導管癌31例、其他7例，TNM分期ⅡB期19例、ⅢA期12例、ⅢB期7例。對照組年齡29 ～ 68歲、中位年齡49歲，病理類型為浸潤性導管癌30例、其他8例，TNM分期ⅡB期18例、ⅢA期14例、ⅢB期6例。2組的年齡、病理類型及TNM分期比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。

二、方 法

2組均在乳腺癌根治術后1個月傷口愈合后開始治療。對照組患者予靜脈注射順鉑（國藥準字H20020272，貴州漢方制藥有限公司）110 mg/m2，每3周1次，共行4 ～ 6個周期。研究組在對照組的基礎上加用曲妥珠單抗（國藥準字J20170037，上海羅氏制藥有限公司）靜脈滴注，初次使用劑量為8 mg/kg，之后更改為6 mg/kg，每3周1次，共行4 ～ 6個周期治療。

三、觀察內容

1. 臨床療效

所有治療完成后，對腫瘤病灶進行CT檢查，療效評定標準分為：①完全緩解，靶向病灶已經全部消失，淋巴結的直徑< 10 mm;②部分緩解，靶向病灶直徑比治療前減少超過30%;③疾病進展，靶向病灶的直徑比治療前增加20%，或者病灶的數量有所增加;④疾病穩定，處于疾病進展和部分緩解中間。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

2.生活質量評分

分別于治療前及治療結束后通過36條目健康調查簡表（SF-36）評定患者生活質量，量表中包含8個維度（36條目），分別為精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能8個方面，為了方便此次研究的分析，根據每一個維度的原始得分轉化成為最終得分，最終得分= [（原始分-最低可能評分）/一般平均可能評分]×100，經過轉換之后每一項維度得分的平均分為0 ～ 100分，最終得分越高，說明生活質量越好。

3. 隨 訪

對所有患者均隨訪3年，記錄患者生存狀況，比較2組患者總體生存率。

4. 不良反應監測

治療期間嚴密監測2組患者的血常規及肝腎功能指標，并記錄2組患者由于治療藥物導致的不良反應。包括白細胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等。不良反應發生率=（發生不良反應的患者例數/總人數）×100%。

5. 免疫功能

在治療前及治療結束后的于清晨患者空腹狀態下抽取5 ml外周靜脈血，置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝管中，離心后留取上清液，使用賽默飛世爾公司的Attune NxT流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例以及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值。

四、統計學處理

使用SPSS 18.0分析數據。計數資料以例（%）表示，其中無序分析資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。計量資料以表示，組間比較采用成組設計的t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率組間比較采用log-rank檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、 研究組與對照組乳腺癌患者的臨床療效比較

治療結束后2組乳腺癌患者臨床療效比較差異有統計學意義（P < 0.05），其中研究組總有效率高于對照組（P < 0.05），見表1。

二、研究組與對照組乳腺癌患者的SF-36得分比較

治療結束后研究組8個維度的SF-36得分均高于對照組（P均< 0.05），見表2。

三、研究組與對照組乳腺癌患者生存情況對比

隨訪3年，研究組死亡14例（37%）、無進展生存22例（58%）、復發2例（5%）;對照組死亡23例（60%）、無進展生存13例（34%）、復發6例（16%）。研究組的總體生存率高于對照組（log-rank χ2 = 5.280，P = 0.022），見圖1。

四、研究組與對照組的不良反應比較

研究組的白細胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等不良反應發生率略低于對照組，但2組間比較差異均無統計學意義（P均< 0.05），見表3。

五、治療前后研究組與對照組的免疫功能比較

治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。治療后，研究組CD3+、CD4+T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值均高于對照組（P均< 0.05），CD8+T淋巴細胞比例低于對照組（P < 0.05），見表4。

討論

乳腺癌的生物學行為顯示其屬于全身性疾病，治療一般以手術為主，結合術后綜合輔助治療[4-5]。乳腺癌改良根治術是目前常用的術式，不僅可以保證手術效果，還可以縮小切除范圍[6]。化學治療是全身性的輔助治療手段。有效的化學治療可以消除或者縮小乳腺原發癌，對鞏固手術效果具有積極性的作用[7]。順鉑屬于廣譜抗腫瘤的藥物，對于較多腫瘤均有一定的抵抗作用，同時這種藥物具有周期非特異性，對DNA合成期、分裂期的癌細胞有消滅效果[8]。但有學者認為，化學治療的藥物自身帶有毒性，如果在術前對患者進行過多的化學治療會導致手術風險以及術后并發癥的發生率增加[9]。也有學者指出，化學治療屬于綜合治療乳腺癌的重要手段，可有效降低患者的病死率，但是會導致患者因為心臟毒性死亡的風險增加[10]。

HER2是一種癌基因，與乳腺癌、胃癌和膀胱癌的預后密切相關，同時也是靶向治療藥物選擇的一個重要靶點[11-13]。HER2陽性患者的腫瘤惡性程度高，疾病進展迅速，無病生存期和總生存期縮短[14]。針對HER2設計的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗主要是通過拮抗HER2基因信號轉導通路影響細胞的周期，可以提高抗體依賴性細胞介導的細胞毒效應等，抑制腫瘤的血管生長[15-17]。國外學者報道，曲妥珠單抗聯合化學治療用于HER2陽性乳腺癌患者，臨床療效比較明顯[18]。本研究中，2組乳腺癌術后患者臨床療效比較差異有統計學意義，其中研究組總有效率高于對照組，表明曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療后對乳腺癌有明顯的臨床療效。另外，研究組SF-36的精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能得分均高于對照組，表明曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療可以促進患者恢復活動能力，幫助患者恢復原有生活狀態，提高生活質量。另外，研究組的白細胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等不良反應發生率略低于對照組，說明曲妥珠單抗聯合化學治療藥物，可能對減少化學治療藥物的不良反應有效，但可能由于樣本量較少，故差異尚無統計學意義，確切結論有待日后擴大樣本量進一步研究。同時，本研究的隨訪結果顯示研究組患者術后的總體生存率高于對照組。結果說明，與單純采用順鉑化學治療相比，曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療對提高乳腺癌術后生存率更為有效。

腫瘤在體內的增殖、侵襲和轉移與機體的免疫功能密切相關。本研究顯示，研究組CD3+、CD4+T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值均高于對照組，CD8+T淋巴細胞比例低于對照組，說明曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療可能是通過提高乳腺癌術后患者的免疫功能，使其更好地抵抗腫瘤細胞的侵襲，從而延長遠期生存率。

綜上所述，曲妥珠單抗聯合順鉑化學治療比單純應用順鉑化學治療乳腺癌改良根治術后患者，臨床療效更好，患者免疫功能更好，生存率更高。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-09-12）

（本文編輯：林燕薇）