馮小雙，周昌明，莫 淼，袁 晶，沈 潔，王澤洲，張志紅，秦一雨，吳 炅，鄭 瑩，郭小毛

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.上海眾訪信息技術(shù)有限公司，上海 200092；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

中國(guó)惡性腫瘤總體發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，且總體癌癥生存率低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家［1］。統(tǒng)計(jì)顯示，2018年中國(guó)惡性腫瘤5年現(xiàn)患率為550.1/100 000，癌癥患者達(dá)782.8萬(wàn)例［2］，已成為嚴(yán)重威脅中國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

惡性腫瘤患者90%的死亡原因?yàn)榘l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。研究惡性腫瘤轉(zhuǎn)移模式可以為臨床診療方案的制訂、社會(huì)對(duì)癌癥患者的公共服務(wù)管理以及惡性腫瘤相關(guān)政策資源的配置等提供證據(jù)支持。生物學(xué)層面已深入研究了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制與路徑［4-5］，如持續(xù)百余年的“種子與土壤”假說(shuō)［6］和近年來(lái)提出的缺氧導(dǎo)致腫瘤高轉(zhuǎn)移能力假設(shè)等［7］。然而，流行病學(xué)層面尚缺少對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移模式的全面報(bào)告，現(xiàn)有證據(jù)一方面來(lái)源于基于醫(yī)院的小規(guī)模描述［8］，另一方面來(lái)源于可以與醫(yī)院診療系統(tǒng)對(duì)接的腫瘤登記系統(tǒng)，如瑞典腫瘤登記庫(kù)和美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)。近年來(lái)，研究者們基于兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)探索了肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的轉(zhuǎn)移部位分布及生存比較等［9-14］。

目前未見(jiàn)針對(duì)中國(guó)人群的大規(guī)模惡性腫瘤轉(zhuǎn)移流行病學(xué)研究報(bào)道，歸咎于以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記體系與以醫(yī)院為基礎(chǔ)的診療體系相互割裂，難以記錄詳細(xì)的轉(zhuǎn)移信息。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記可以很好地彌補(bǔ)人群登記的缺陷。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防為一體的三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院，是上海地區(qū)腫瘤登記的發(fā)源地［15］，構(gòu)建了全國(guó)領(lǐng)先的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記系統(tǒng)。該系統(tǒng)目標(biāo)對(duì)象是住院治療的全體惡性腫瘤患者，通過(guò)診療病史隨訪、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)庫(kù)匹配的主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合的方式，對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存進(jìn)行全面隨訪，相較于以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記體系，信息資料更廣泛、詳細(xì)及可靠。截至目前，該腫瘤登記系統(tǒng)已累積了2008—2017年就診的20余萬(wàn)例惡性腫瘤患者的較為完整的臨床和隨訪數(shù)據(jù)［16］。

本研究依托復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008—2017年就診的惡性腫瘤患者的臨床及隨訪數(shù)據(jù)，將其中發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者納入本研究，系統(tǒng)分析報(bào)告總體及主要癌種的轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移后生存狀況分布，旨在從真實(shí)世界惡性腫瘤患者生存數(shù)據(jù)角度出發(fā)，為中國(guó)惡性腫瘤的綜合防控提供科依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象納入流程見(jiàn)圖1，基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008—2017年住院就診的惡性腫瘤患者，納入初診已發(fā)生或隨訪過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者。共計(jì)20 067例患者納入本研究。

1.2 隨訪

患者出院滿1年后進(jìn)行首次隨訪，其中肺癌、食管癌、肝癌、膽囊癌和胰腺癌患者的隨訪周期為半年，其余癌種的隨訪周期為1年，直至死亡發(fā)生終止隨訪。隨訪是通過(guò)主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合來(lái)完成的，共3種手段：①病史隨訪，通過(guò)查詢患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的診療信息，識(shí)別患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)、死亡事件，最新診療記錄日期為末次隨訪日期；② 電話隨訪，在隨訪計(jì)劃規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)，患者如沒(méi)有就診記錄，則由專職隨訪人員電話聯(lián)系患者或家屬，詢問(wèn)并記錄相關(guān)隨訪信息；③死因數(shù)據(jù)鏈接，與各省級(jí)疾病預(yù)防控制中心的腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，獲得患者死亡信息。本研究隨訪統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2020年11月1日。詳細(xì)的隨訪計(jì)劃見(jiàn)本團(tuán)隊(duì)前期文章［16］。

1.3 自變量分類和結(jié)局變量定義

研究對(duì)象的基本信息包括性別、年齡、腫瘤類別、首次治療時(shí)間；轉(zhuǎn)移信息為轉(zhuǎn)移部位，轉(zhuǎn)移部位分布分析中，將轉(zhuǎn)移部位分為單一部位轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移，再按轉(zhuǎn)移部位細(xì)分為肝轉(zhuǎn)移（單純肝轉(zhuǎn)移、肝臟合并其他部位轉(zhuǎn)移）、肺轉(zhuǎn)移（單純肺轉(zhuǎn)移、肺合并其他部位轉(zhuǎn)移）、骨轉(zhuǎn)移（單純骨轉(zhuǎn)移、骨合并其他部位轉(zhuǎn)移）和腦轉(zhuǎn)移（單純腦轉(zhuǎn)移、腦合并其他部位轉(zhuǎn)移）。結(jié)局相關(guān)信息包括是否死亡、死亡時(shí)間及末次隨訪時(shí)間。

圖1 研究對(duì)象納入流程圖Fig.1 Flowchart of patients’ recruitment

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

依據(jù)ICD-10編碼對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行分類，具體編碼為：頭、頸部腫瘤C00～C10、C12～C14，鼻咽癌C11，食管癌C15，胃癌C16，小腸癌C17，結(jié)直腸癌C18～C21，肝癌C22，膽囊癌C23～C24，胰腺癌C25（除外C25.4），胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤C25.4，肺癌C34，骨和軟組織腫瘤C40～C42、C45～C49，惡性黑色素瘤C43～C44，乳腺癌C50，宮頸癌C53，宮體癌C54～C55，卵巢癌C56，前列腺癌C61，腎癌C64，膀胱癌C67，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤C70～C72，甲狀腺癌C73，淋巴瘤C81～C85、C96，其他。

研究中計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析終點(diǎn)事件為全死因死亡，若在末次隨訪時(shí)未發(fā)生終點(diǎn)事件或未知終點(diǎn)事件，則在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失數(shù)據(jù)處理，生存時(shí)間定義為首次轉(zhuǎn)移日期到死亡或刪失的日期。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)采用觀察生存率，即總生存（overall survival，OS）率。應(yīng)用Kaplan-Meier法估計(jì)各癌種的1、3和5年OS及其95% CI。

2 結(jié)果

納入本研究的20 067例發(fā)生惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的患者中，9 595例為入院時(shí)即已發(fā)生轉(zhuǎn)移，10 472例為入院治療后在隨訪過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移。納入患者首次治療時(shí)平均年齡為（56.0±12.1）歲，男性比例為53.93%，癌種構(gòu)成前10位分別為肺癌（18.34%）、結(jié)直腸癌（16.66%）、乳腺癌（12.20%）、胰腺癌（9.36%）、胃癌（9.26%）、食管癌（6.15%）、鼻咽癌（3.65%）、前列腺癌（3.23%）、宮頸癌（3.07%）和卵巢癌（2.95%）（表1）。研究隨訪中位時(shí)間為46.7個(gè)月，隨訪期間全死因死亡13 170例。

表1 2008—2017年初診發(fā)生轉(zhuǎn)移癌癥患者基本信息Tab.1 Baseline characteristics of cancer patients in this study from 2008 to 2017

在20 067例發(fā)生惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的患者中，12 050例（60.05%）為單一部位轉(zhuǎn)移，8 017例（39.95%）為多發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者比例為33.82%（單純肝轉(zhuǎn)移：19.20%，肝臟合并其他部位轉(zhuǎn)移：14.62%）；肺轉(zhuǎn)移患者比例為26.25%（單純肺轉(zhuǎn)移：11.74%，肺合并其他部位轉(zhuǎn)移：14.51%）；骨轉(zhuǎn)移患者比例為26.22%（單純骨轉(zhuǎn)移：11.92%，骨合并其他部位轉(zhuǎn)移：14.30%）；腦轉(zhuǎn)移患者比例為9.22%（單純腦轉(zhuǎn)移：4.04%，腦合并其他部位轉(zhuǎn)移：5.18%）。肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例在所有癌種中最高，為31.14%；結(jié)直腸癌和胰腺癌患者較易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，在所有可轉(zhuǎn)移部位中分別占57.55%和77.85%；乳腺癌和前列腺癌患者較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，在所有可轉(zhuǎn)移部位中分別占52.49%和83.20%；其他單癌種患者的轉(zhuǎn)移部位分布情況詳見(jiàn)表2。

表2 總體及單癌種患者的轉(zhuǎn)移部位分布Tab.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers

分性別來(lái)看，男女惡性腫瘤患者總體轉(zhuǎn)移部位分布不同，總體惡性腫瘤患者中，男性肝轉(zhuǎn)移占所有可轉(zhuǎn)移部位的百分比高于女性（35.46%vs31.89%，P＜0.001），但是轉(zhuǎn)移至肺、骨和腦的比例低于女性（24.96%vs27.76%，25.26%vs27.34%，8.34%vs10.25%，P＜0.001）。單癌種分析顯示，結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的肝轉(zhuǎn)移比例男性高于女性（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05，P＜0.01）；肺轉(zhuǎn)移在胰腺癌和鼻咽癌患者轉(zhuǎn)移部位中的占比男性低于女性（P＜0.0 5，P＜0.05），在胃癌和食管癌患者中男性則高于女性（P＜0.05，P＜0.01）；骨轉(zhuǎn)移在肺癌和食管癌患者轉(zhuǎn)移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01）；腦轉(zhuǎn)移在肺癌患者轉(zhuǎn)移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01，圖2）。

圖2 總體及單癌種患者分性別的轉(zhuǎn)移部位分布Fig.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers by gender

發(fā)生轉(zhuǎn)移后，總體惡性腫瘤的1、3和5年OS率分別為65.59%（95% CI:64.90%～66.27%）、33.42%（95% CI:32.69%～34.16%）和21.12%（95% CI:20.39%～21.84%）。單癌種中，前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后的生存率最高，1、3和5年OS率分別為91.23%（95% CI:88.99%～93.46%）、72.19%（95% CI:68.37%～76.01%）和54.92%（95% CI:49.48%～60.36%）；胰腺癌最低，分別為28.65%（95% CI:26.48%～30.82%）、4.84%（95% CI:3.71%～5.96%）和1.88%（95%CI:0.98%～2.79%）。其他單癌種患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后的1、3和5年OS率見(jiàn)表3。

表3 總體及單癌種患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后的觀察生存率Tab.3 Overall survival rates of overall and site-specific cancer patients after metastasis

3 討 論

本研究基于中國(guó)最大規(guī)模的單中心惡性腫瘤患者長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)分析了惡性腫瘤患者發(fā)生肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的總體分布及性別異質(zhì)性，并報(bào)告了總體惡性腫瘤及各單癌種發(fā)生轉(zhuǎn)移后的1、3和5年OS率，為了解中國(guó)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移模式提供了重要依據(jù)，也為轉(zhuǎn)移后惡性腫瘤患者的治療方案和生存管理提供了真實(shí)世界的數(shù)據(jù)支持。

截至目前，世界范圍內(nèi)有三項(xiàng)研究探討了總體惡性腫瘤及單癌種的轉(zhuǎn)移模式。Hess等［8］基于美國(guó)MD安德森癌癥中心的4 399例發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，系統(tǒng)探索了11種惡性腫瘤在15個(gè)轉(zhuǎn)移部位中的分布，發(fā)現(xiàn)卵巢癌最易轉(zhuǎn)移至腹腔（91%），前列腺癌最易轉(zhuǎn)移至骨（90%），胰腺癌最易轉(zhuǎn)移至肝臟（85%）。之后Budczies等［17］基于1 008例來(lái)自德國(guó)的癌癥患者，對(duì)16種惡性腫瘤在20個(gè)可轉(zhuǎn)移部位中的轉(zhuǎn)移分布也進(jìn)行了細(xì)致全面的分析。Chen等［18］基于全美醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)，收集了2 265 167例惡性腫瘤患者的轉(zhuǎn)移信息，系統(tǒng)分析了43種惡性腫瘤在27個(gè)可轉(zhuǎn)移部位中的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)移傾向，如前列腺癌最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移在前列腺癌確診之后的40個(gè)月發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，但結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移在原發(fā)部位確診之后的0～40個(gè)月發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大致相同。本研究則聚焦于肝臟、肺、骨和腦4個(gè)較常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行分析，分析結(jié)果與上述三項(xiàng)研究相近。

本研究結(jié)果顯示不同性別的惡性腫瘤患者在轉(zhuǎn)移部位分布上存在差異，男性轉(zhuǎn)移至肝臟的比例高于女性，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中尤為明顯。造成這一差異的原因一方面可能是男女本身的生理差異，另一方面可能與不良生活方式的暴露率有關(guān)，如中國(guó)男性吸煙率和飲酒率遠(yuǎn)高于女性［19-20］，高脂飲食攝入量也高于女性［21］。

本研究的研究對(duì)象中48%為就診時(shí)即已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，即初始Ⅳ期患者，52%為治療后隨訪過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，即由初始Ⅰ～Ⅲ期發(fā)展至Ⅳ期的患者，最大化地利用了醫(yī)院來(lái)源的患者信息，并且特異性地回答了發(fā)生轉(zhuǎn)移后生存狀況如何的問(wèn)題。胰腺癌、胃癌和食管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后的生存率較差，胰腺癌和胃癌的5年OS率不足10%，食管癌則低于20%；其他惡性腫瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后的1年OS率可達(dá)60%，3年OS率在30%以上，5年OS率約20%。未來(lái)結(jié)合臨床治療方案進(jìn)一步分析，將為診療策略的制訂和晚期惡性腫瘤患者生存率的提高提供全面的科學(xué)依據(jù)。

本研究與以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記報(bào)告的Ⅳ期惡性腫瘤患者觀察生存率不宜直接比較。首先，研究對(duì)象構(gòu)成不同，本研究納入對(duì)象超過(guò)50%以上為非初診Ⅳ期惡性腫瘤患者，其轉(zhuǎn)移后的治療與初診Ⅳ期患者的治療敏感性不同；其次，本研究中的腫瘤登記系統(tǒng)所依托的醫(yī)院為區(qū)域性知名腫瘤中心，惡性腫瘤診療水平較高，近期生存率遠(yuǎn)高于同地區(qū)腫瘤登記數(shù)據(jù)，如上海市戶籍人口的Ⅳ期肺癌1、3和5年OS率分別為34.00%、9.82%和5.27%，遠(yuǎn)低于本研究［22］。

本研究存在一定的局限性。首先，研究對(duì)象來(lái)源于單中心，且受中心優(yōu)勢(shì)學(xué)科的影響，乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和卵巢癌等部分癌種患者比例較大，人群代表性不足；其次，轉(zhuǎn)移信息的獲取依賴復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院患者復(fù)診記錄，對(duì)于后續(xù)復(fù)診不在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的患者，通過(guò)電話隨訪和死亡信息鏈接，無(wú)法獲取完整的轉(zhuǎn)移發(fā)生的信息，對(duì)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能有所低估（10 472/135 666）；此外，隨訪時(shí)間仍需延長(zhǎng)，本研究中轉(zhuǎn)移后的中位隨訪時(shí)間為46.7個(gè)月，對(duì)5年OS率的估計(jì)可能存在偏倚。鑒于中國(guó)惡性腫瘤患者轉(zhuǎn)移特征的研究較少，本研究結(jié)果無(wú)疑是具有重要價(jià)值的。首先，基于完善的死亡事件隨訪機(jī)制，通過(guò)醫(yī)院診療系統(tǒng)、電話隨訪和死因監(jiān)測(cè)系統(tǒng)三種方式結(jié)合，隨訪資料收集的完整性和準(zhǔn)確性較高；其次，樣本量巨大，是目前國(guó)內(nèi)首個(gè)也是最大規(guī)模的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移研究，未來(lái)本團(tuán)隊(duì)將對(duì)轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行更全面的分類，如遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移等，結(jié)合轉(zhuǎn)移時(shí)間構(gòu)建動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)移發(fā)生監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，一方面探究轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響因素，另一方面探索轉(zhuǎn)移發(fā)生后影響生存的危險(xiǎn)因素，實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤患者關(guān)鍵事件的全周期監(jiān)測(cè)與研究，為提高惡性腫瘤患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)惡性腫瘤患者生存期提供科學(xué)依據(jù)。