劉 倩，喬 夢，毛士琦，楊 碩，劉弋維，趙 超，李雪飛，任勝祥，周彩存

1.同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科，上海 200433；

2.同濟大學附屬上海市肺科醫院肺癌免疫研究室，上海 200433

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理學類型，占肺癌的15%，具有惡性程度高、進展快、易轉移、預后差等特征［1］。臨床上常采用美國退伍軍人肺癌協會分期系統將SCLC分為局限期小細胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer，LSSCLC）和廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）。既往研究［2］顯示，60%～75%的SCLC診斷時即為ES-SCLC，ES-SCLC患者約70%存在遠處器官轉移，常見的轉移器官包括骨、腦、肝及對側肺［3］。有研究指出，肺癌發生遠處器官轉移沒有特定規律，可能與趨化因子、細胞黏附和血管生成等因素有關［4］，肺癌患者轉移部位與患者預后相關［5］。

掌握ES-SCLC的轉移特點，對于準確分期、臨床決策及預后預測具有重要的指導意義。本研究回顧性分析ES-SCLC患者基線遠處器官轉移的特點，并比較不同遠處轉移部位和轉移器官個數對患者總生存期（overall survival，OS）及無進展生存期（progression-free survival，PFS）的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

根據美國退伍軍人肺癌協會分期系統，收集2014年5月—2019年2月于同濟大學附屬上海市肺科醫院住院治療的ES-SCLC患者的臨床資料，所有患者的診斷均經過病理學及影像學檢查證實。重點登記患者的年齡、性別、體能狀態（performance status，PS）評分、吸煙狀況、并發癥狀況、初次診斷時轉移情況、治療情況、生存時間及狀態等相關臨床數據。

1.2 治療方法

本研究入組的206例患者根據指南［6］接受標準一線治療方案治療，包括以依托泊苷或伊立替康為基礎的化療；直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。胸部放療放射野主要為胸部原發病灶±縱隔及雙鎖骨上區淋巴結，部分患者還進行了預防性腦放療，遠處器官轉移患者不同程度地接受了局部治療。

1.3 隨訪

采用電話隨訪及病案查詢收集整理數據，末次隨訪時間為2019年12月25日，本研究觀察終點為死亡或隨訪截止。OS定義為從確診日期開始至患者死亡或末次隨訪時間，以月為單位。PFS定義為從確診日期開始至患者發生疾病進展或死亡的時間。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件對數據進行分析。OS及PFS等生存分析采用Kaplan-Meier法，不同分組之間比較采用log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。應用GraphPad Prism 8繪制生存曲線。

2 研究結果

2.1 基線特征

本研究分析了206例ES-SCLC患者，基線臨床特征詳見表1。大部分患者為男性（187例，90.8%）、吸煙（148例，71.8%）、PS評分0～1分（203例，98.5%）、無并發癥（141例，68.4%）及TNM分期較晚的患者。按轉移個數分組發現，絕大部分患者（68.9%）診斷時即存在遠處器官轉移，其中1個遠處器官轉移和大于/等于2個遠處器官轉移的分別有91例（44.2%）和51例（24.8%），無遠處器官轉移的有64例（31.1%）。遠處轉移器官包括：腦轉移49例（23.8%），骨轉移59例（28.6%），肝轉移31例（15.0%），對側肺轉移24例（11.7%），其他器官轉移（包括腎上腺、胸膜、心包、皮下、腎臟、膀胱、胰腺等）51例（24.8%）。206例患者中，198例接受依托泊苷聯合鉑類藥物化療，3例接受依托泊苷單藥化療，5例接受伊立替康聯合鉑類藥物化療。比較依托泊苷聯合順鉑（95例）與卡鉑（103例）方案療效是否有差異，結果發現，兩者療效相當，客觀緩解率分別為69.4%和68.9%，疾病控制率分別為90.6%和89.3%。206例患者中接受胸部放療的患者共77例，接受胸部放療的患者生存期較未接受胸部放療患者延長，但比較基線有無胸部放療患者基本特征發現，接受胸部放療患者年齡相對偏小（P=0.043），轉移個數更少（P=0.018），所以胸部放療對預后的影響可能存在偏倚。

2.2 OS分析

全組206例患者中位OS為14.40個月，無遠處器官轉移組患者中位OS明顯長于1個遠處器官轉移組及大于/等于2個器官轉移組（20.13個月vs14.33個月vs11.70個月，P=0.007 9）。不同器官轉移OS也不同，腦轉移、骨轉移、對側肺轉移、肝轉移及其他器官轉移組的中位OS分別為14.83、11.70、14.47、11.10及12.47個月（P=0.031 1），骨轉移、肝轉移及其他器官轉移患者預后比腦轉移與對側肺轉移差。有無肝轉移（11.10個月vs14.67個月，P=0.001 5）及有無骨轉移（11.70個月vs14.83個月，P=0.028 3）中位OS差異有統計學意義。而有無腦轉移（14.83個月vs13.83個月，P=0.496 5）及有無對側肺轉移（14.40個月vs13.90個月，P=0.515 5）中位OS差異無統計學意義（圖1）。

2.3 PFS分析

全組206例患者中位PFS為5.2個月，無遠處器官轉移組患者中位PFS長于1個遠處器官轉移組及大于等于2個器官轉移組（6.27個月vs5.37個月vs4.43個月，P=0.027 0）。不同器官轉移PFS也不同，腦轉移、骨轉移、對側肺轉移、肝轉移及其他器官轉移組的中位PFS分別為5.07、4.07、7.10、3.87及4.80個月（P=0.033 6），骨轉移及肝轉移患者預后比腦轉移、對側肺轉移及其他器官轉移差。有無肝轉移比較（3.87個月vs5.50個月，P=0.005 6）及有無骨轉移（4.07個月vs6.17個月，P=0.000 3）中位PFS差異有統計學意義。而有無腦轉移（5.07個月vs5.43個月，P=0.697 5）及有無對側肺轉移（7.10個月vs5.07個月，P=0.433 2）中位PFS差異無統計學意義（圖2）。

表1 入組患者基線臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of included patients

圖1 全組206例患者的OS分析Fig.1 OS analysis of 206 patients

圖2 全組206例患者的PFS分析Fig.2 PFS analysis of 206 patients

3 討 論

SCLC是肺癌中惡性程度最高、最容易發生轉移的病理學類型，約占肺癌發生率的15%，約70%的SCLC患者診斷時已發生遠處轉移，LSSCLC患者5年生存率在10%左右，而ES-SCLC患者5年生存率不到1%［1］。ES-SCLC患者出現遠處器官轉移的模式包括單病灶、單器官、多病灶和多器官等，不同的轉移部位預后生存存在差異［7-8］。本研究回顧性分析了不同轉移器官及轉移器官個數對ES-SCLC患者預后生存及化療效果的影響，結果顯示，基線轉移器官越多，預后越差。診斷初期伴有骨轉移、肝轉移的患者預后較無骨轉移、肝轉移差，而有無腦轉移及對側肺轉移對患者預后生存未見明顯影響。對于不同遠處器官轉移，骨轉移與肝轉移預后比腦轉移和對側肺轉移差。與此同時本研究發現，轉移器官個數越多，化療效果越差，肝轉移及骨轉移化療效果較無肝轉移、骨轉移患者更差。

腫瘤轉移是腫瘤細胞從原發部位經淋巴管、血管或體腔等途徑，轉移到其他部位繼續生長。主要涉及發病部位腫瘤細胞相互解離、腫瘤血管形成、細胞外基質和血管基底膜的降解、腫瘤細胞遷移進入血管或淋巴管、腫瘤隨血液循環種植在靶器官等過程［9-10］。肺癌較常見的轉移部位包括腦、骨、肝、肺［11］。本研究中，ES-SCLC患者遠處轉移較常見的器官有骨轉移（28.6%）、腦轉移（23.8%）、肝轉移（15.0%）及對側肺轉移（11.7%），與多數既往研究報道［3，11］基本一致。本研究無遠處轉移的患者中位OS達到20.13個月，明顯高于有遠處器官轉移患者（單器官轉移為14.33個月，多器官轉移為11.70個月），與Nakazawa等［3］的研究結果一致。多器官轉移患者預后相對較差的原因可能是腫瘤負荷高于單器官轉移，且并發癥相對較多，化療效果較差，中位PFS較短，從而影響OS。

除了轉移器官個數與患者預后生存及化療效果相關外，不同的器官轉移對患者預后及療效的影響也有不同。本研究發現，所有發生遠處器官轉移的患者中，肝轉移預后及療效最差，與無肝轉移的患者比較，肝轉移患者中位OS減少了3.57個月（P=0.001 5），這與羅婧等［12］的研究結果類似，雖然兩項研究納入人群及分析方式略有不同，但是得出的結果均是肝轉移患者預后差。肝轉移預后差的一個可能原因是肝臟是人體雙重血運的器官，當出現轉移灶，極易發生血行播散繼而出現其他器官的轉移，促使患者臨床癥狀逐漸加重，病情迅速惡化，PS評分變差［13］。第二個原因在于肝臟是人體最大的解毒和代謝器官，一旦發生肝轉移，肝功能可能受損，進而影響患者后續的治療［14-15］，這也與本研究發現的肝轉移患者化療效果差，肝轉移組中位PFS與無肝轉移組相比減少了1.63個月（P=0.005 6）相符。

另外一個與患者預后顯著相關的遠處轉移器官是骨。既往研究［16］報道，骨轉移在ES-SCLC患者中的發生率為30%～40%，大部分為脊柱轉移，骨轉移個數越多，預后越差，中位OS為10.4個月。本研究的骨轉移發生率是28.6%，要更低一些，可能與本研究只統計了基線骨轉移患者而在治療過程中發生的骨轉移未予統計有關。本研究發現，骨轉移患者中位OS低于無骨轉移患者（11.70個月vs14.83個月，P=0.028 3），這一結果與之前的研究［17］一致。其生存時間受多種因素的影響，骨轉移與骨骼相關事件增加有關，包括骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等，嚴重影響患者的生活質量，使療效變差，生存期縮短。Charpidou等［17］對363例患者的研究顯示，無骨轉移患者比骨轉移患者的OS長（HR=0.76，P=0.024）。SCLC通常伴有激素分泌異常，內源性皮質醇過量可以導致骨脫礦和椎體骨折［18-19］，促使骨轉移，合并病理性骨折患者的OS更差。

本研究基線腦轉移患者的發生率是23.8%，基線有無腦轉移患者中位生存時間未見明顯差異。Karim等［20］研究報道，10%～14%的SCLC患者初診時即有腦轉移，而我們的基線腦轉移患者比例偏高，可能與目前檢查技術提高使檢出率增高有關。ES-SCLC基線腦轉移患者均不同程度地采用腦放療，而無腦轉移的患者也會采用預防性腦放療。一旦發現腦轉移，也會接受包括全腦放療、調強放療及立體定向放療在內的姑息或根治性放療。既往研究［21］報道，各種方式的全腦或局部腦放療均可延長腦轉移患者的OS，治療手段多元化也可在一定程度上延長患者生存期，所以基線有無腦轉移對患者OS無明顯影響。本研究發現，對側肺轉移患者的中位OS為14.5個月，有無對側肺轉移患者中位OS及PFS也未見明顯差異，可能與人的呼吸儲備功能及胸部放療有關［22］。

本研究存在以下不足。首先，由于本研究是回顧性研究，可能存在難以避免的偏倚，如化療方案及周期數不同、檢查手段不一致、患者基礎疾病不同等因素均會對本研究結果造成影響。其次，對于同一個器官轉移的患者，是單發轉移灶還是多發轉移灶，病灶個數未明確記錄，可能會影響預后判斷。再者，本研究僅分析了基線器官轉移情況與患者OS的關系，而SCLC患者治療過程中出現的復發轉移也可能影響患者的生存。此外，最新研究［23］顯示，化療聯合抗程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治療已經成為新的廣泛期SCLC標準一線治療方案，本研究結果能否在免疫治療時代同樣適用，還需要更多的研究。

綜上，ES-SCLC患者出現遠處轉移與預后有關，且不同轉移部位及不同轉移器官個數預后存在顯著差異。對于確診ES-SCLC的患者，應盡早進行全身情況評估，明確分期，有利于更準確地判斷其預后。