固本育陰膏聯(lián)合右佐匹克隆片對(duì)陰虛火旺型亞健康失眠的療效觀察

李玲，王凌，呼興華，張卓然，田心，王靜怡

1 陜西省中醫(yī)醫(yī)院 陜西西安 710000

2 陜西省中醫(yī)醫(yī)院文獻(xiàn)研究所 陜西西安 710000

亞健康狀態(tài)是一種介于健康與疾病之間的低生理功能狀態(tài)。研究表明，失眠發(fā)生率在亞健康狀態(tài)中占比為73.4%[1]。大多數(shù)人需要長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜劑和安眠藥才能入睡，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和健康。亞健康失眠患者通常沒有明顯的器質(zhì)性改變，主要以失眠和睡眠障礙為主訴和主要臨床癥狀。長(zhǎng)期睡眠質(zhì)量不足會(huì)給病人帶來(lái)極大的心理和身體痛苦。以往研究發(fā)現(xiàn)，陰虛火旺、心脾兩虛是亞健康失眠患者最常見的中醫(yī)證候[2]，陜西省名中醫(yī)王靜怡主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)，研制的固本育陰膏對(duì)陰虛火旺型亞健康失眠有良好的療效。為觀察固本育陰膏治療亞健康失眠陰虛火旺型的臨床療效及用藥安全性，我們采用隨機(jī)對(duì)照方法，研究80 例陰虛火旺型亞健康失眠患者。結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《亞健康中醫(yī)臨床指南》[3]中非器質(zhì)性失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為亞健康失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)檢查無(wú)明顯器質(zhì)性疾病，以失眠為主。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合不寐病中陰虛火旺型中醫(yī)的辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]：心中憂慮而不眠，多夢(mèng)易醒，口干，頭暈，耳鳴，盜汗五心煩熱，腰膝酸痛，男性遺精，女性月經(jīng)不調(diào)，舌紅、苔少，脈細(xì)數(shù)。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡：18～60 歲之間；③文化層次：小學(xué)以上；④PSQI評(píng)分：7～18 分；⑤所有受試者均知情同意并自愿參加。獲得知情同意的過程符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）要求。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①長(zhǎng)期繼發(fā)性失眠者；②最近使用過抗焦慮抑郁藥物患者；③酗酒、吸毒史及藥物濫用史；④過敏體質(zhì)患者、孕婦或哺乳期婦女。

3 一般資料

臨床資料選自2018 年1 月至2019 年4 月，80 例陰虛火旺型亞健康失眠患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（右佐匹克隆片組）和觀察組（固本育陰膏+右佐匹克隆片），每組40 例。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 臨床資料對(duì)比

4 治療方法

4.1 對(duì)照組（右佐匹克隆片組）右佐匹克隆片（廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20 070069；規(guī)格：3 mg×6 片），3 mg/d，連續(xù)治療8周。

4.2 觀察組（固本育陰膏+右佐匹克隆片）采用固本育陰膏+右佐匹克隆片進(jìn)行治療，固本育陰膏早晚各20～30mL，直接服用，右佐匹克隆片，3 mg/d，兩者共同服用8 周為1 個(gè)療程。

5 觀察指標(biāo)

5.1 主要療效指標(biāo) PSQI 中的18 個(gè)項(xiàng)目可以整合為7 個(gè)因素，分別表示睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥和日間功能。各因子得分為0-3 分，總分為0-21 分。正常閾值為7 的睡眠障礙的敏感性和特異性分別為98.3%和90.2%。治療前后進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)兩組治療前后的PSQI 總分和有效率，分析治療前后的變化及兩組間的差異。有效等級(jí)[5]為：治愈：PSQI＜7 分，失眠癥狀消失；有效：減分率（≥25%），失眠癥狀明顯改善；無(wú)效：減分率＜25%，失眠癥狀沒有明顯改善。減分率（%）=（總基線得分-總治療后得分）/總基線得分*100%。多導(dǎo)睡眠圖（PSG）檢測(cè)指標(biāo)：覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間、睡眠潛伏期、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（REM）潛伏期（RL）及睡眠效率情況，以及睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（NREM，包括S1、S2、S3+S4）及快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（REM）占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比。

5.2 次要療效指標(biāo) 包括臨床醫(yī)生總體印象（clinicalglobalimpression-improvement，CGI）和 WHO 生活質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)明版（qualityoflifemadeby WHO，WHOQOL-BREF）。治療開始后每2 周進(jìn)行一次評(píng)估，治療結(jié)束后2 周再次進(jìn)行評(píng)估。最后，評(píng)價(jià)各組治療后的CGI 和WHOQOL-BREF 評(píng)分及變化。

5.3 體質(zhì)積分比較 比較治療前后兩組陰虛體質(zhì)積分轉(zhuǎn)化的情況。參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[6]中陰虛體質(zhì)癥狀分級(jí)量化表分別計(jì)算原始分和轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)。患者的陰虛體質(zhì)越嚴(yán)重則陰虛質(zhì)分值越高。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組治療前后PSQI 評(píng)分及臨床療效比較

見表2。對(duì)照組和觀察組治療前PSQI 評(píng)分分別為（16.20 ±2.33）分、（16.27 ±2.34）分，治療后PSQI 評(píng)分分別為（8.92±1.87）分、（6.97±1.79）分，對(duì)照組和觀察組治療前的PSQI 評(píng)分無(wú)明顯差別（P=0.886），但兩組治療后PSQI 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

兩組治療8 周后，對(duì)照組40 例，有效30 例（其中痊愈10 例），無(wú)效10 例，有效率75%；觀察組40 例，有效38 例（其中痊愈27 例），無(wú)效2 例，有效率95%。兩組有效率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。

2 兩組各時(shí)間點(diǎn) CGI 評(píng)分比較（見表3）。

治療后第2 周進(jìn)行評(píng)分，兩組之間無(wú)明顯差異（P=0.845），從第4 周開始，觀察組CGI 評(píng)分與對(duì)照組CGI 評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034，0.000，0.000，0.000）。

3 兩組治療前后WHOQOL-BREF 評(píng)分比較（見表4）

對(duì)照組和觀察組治療前生理、心理、環(huán)境、社會(huì)關(guān)系 4 個(gè)領(lǐng)域評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.903，0.745，0.901，0.897）。兩組經(jīng)過治療后，評(píng)分明顯增加（P=0.000，0.000，0.000，0.000），而觀察組治療后評(píng)分與對(duì)照組治療后評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，0.004，0.018，0.015）。

4 兩組治療前后陰虛體質(zhì)積分轉(zhuǎn)化分的比較

見表5。與治療前相比，觀察組治療后陰虛質(zhì)體質(zhì)積分均明顯降低（P=0.000），而對(duì)照組治療后陰虛體質(zhì)積分無(wú)明顯變化（P=0.503）；與對(duì)照組相比，觀察組治療后陰虛質(zhì)體質(zhì)積分明顯降低（P=0.000）。

5 兩組PSG 治療前后覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期等相關(guān)指標(biāo)變化比較

見表6 和表7。與治療前相比，兩組治療后覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期、RL、睡眠效率均明顯改善（P=0.000），而觀察組治療后與對(duì)照組治療后相比，覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期、RL、睡眠效率均改善得更加明顯（P=0.000）。睡眠結(jié)構(gòu)變化來(lái)說(shuō)，與治療前相比，兩組治療后NREM（S1、S2、S3+S4）、REM均明顯改善（P=0.000），而觀察組治療后與對(duì)照組治療后相比，NREM（S1、S2、S3+S4）、REM 均改善得更加明顯（P=0.000）。

表2 治療前后PSQI 評(píng)分及臨床療效比較

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)CGI 評(píng)分比較表

表5 治療前后陰虛體質(zhì)積分比較表

表6 治療前后覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期、RL、睡眠效率變化比較

表7 治療前后PSG 睡眠結(jié)構(gòu)變化情況比較

討 論

亞健康失眠屬中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》認(rèn)為睡眠之本在陰陽(yáng)，“陽(yáng)氣盡，陰氣盛則目瞑；陰氣盡而陽(yáng)氣盛則寤矣”，如果陽(yáng)不能進(jìn)入陰，陰陽(yáng)不相交通就會(huì)導(dǎo)致失眠，所以心腎失交是不寐的主要發(fā)病機(jī)制。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏和生活方式的改變，辛辣肥甘厚膩的飲食生活習(xí)慣和過度的夜生活增加了陰虛火旺體質(zhì)的人數(shù)。對(duì)913 例中醫(yī)證型亞健康失眠患者的流行病學(xué)調(diào)查表明，中醫(yī)證型依次為陰虛火旺、心脾兩虛、肝郁化火、痰熱內(nèi)擾、心膽氣虛和其他證型，陰虛火旺型的比例為34.28%，明顯高于其他證型[7]。

目前失眠治療主要是苯二氮卓類藥物治療，右佐匹克隆屬于佐匹克隆的右旋體，是非苯二氮卓類藥物的經(jīng)典代表。從作用機(jī)制上看，藥物與苯二氮卓類藥物相似，可與GABA/BZ 受體復(fù)合物形成有關(guān)的藥理作用。然而，單獨(dú)使用右佐匹克隆有一些缺點(diǎn)，使用這種藥物后，患者可能會(huì)出現(xiàn)一系列癥狀：思維和行為的異常變化，同時(shí)，還有一些抑制中樞功能。近年來(lái)，有研究[8-9]認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)調(diào)攝可以明顯改善失眠患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。李文龍[10]研究認(rèn)為補(bǔ)腎養(yǎng)心安神治療失眠效果顯著。邵啟蕙[11]等自擬中藥方對(duì)亞健康失眠患者臨床療效有所改善。而作為膏方不同于湯劑繁瑣，攜帶方便，口感更佳，近年在臨床內(nèi)科、婦科等均應(yīng)用[12-14]廣泛。陜西省名中醫(yī)王靜怡主任醫(yī)師在臨床上累積了大量的經(jīng)驗(yàn)用藥治療陰虛火旺型失眠，并且根據(jù)臨床使用經(jīng)驗(yàn)方制作而成的固本育陰膏治療陰虛火旺型亞健康失眠患者，療效顯著，安全且不易復(fù)發(fā)。

針對(duì)不寐病中陰虛火旺證型，本研究采用滋補(bǔ)肝腎，育陰養(yǎng)血，寧心安神法。固本育陰膏由熟地、阿膠、山芋肉、黃精、桑寄生等組成，熟地味甘屬天地之陽(yáng)，性溫源太陽(yáng)真火之性，陽(yáng)主升浮，推動(dòng)氣血運(yùn)行，故熟地調(diào)補(bǔ)肝腎、補(bǔ)血行血要藥[15]；阿膠，味咸、性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰之功效[16]。山芋肉甘、酸、性溫，歸肝腎經(jīng)。本品具有收斂之性，秘藏精氣固攝下元，補(bǔ)益肝腎，滋養(yǎng)精血[17]。黃精性平、味甘，無(wú)毒，歸脾、肺、腎經(jīng)，具有增強(qiáng)免疫功能、改善睡眠、降血糖、降血脂、解壓抗疲勞、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等功效[18]。桑寄生據(jù)記載，具有祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，安胎元功效，臨床常用于風(fēng)濕痹證、陰虛失眠、腰膝酸軟、筋骨無(wú)力、崩漏經(jīng)多、妊娠漏血、胎動(dòng)不安、頭痛目眩等證[19]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究主要集中在補(bǔ)肝腎陰虛、強(qiáng)筋骨等功效[20]，以前研究限于養(yǎng)心安神為主[21]，而固本育陰膏結(jié)合中醫(yī)整體觀念，考慮標(biāo)本兼顧，調(diào)節(jié)三焦通暢，使其陰平陽(yáng)秘，適應(yīng)范圍廣闊，并且能夠改善體內(nèi)臟腑的氣血不和，從而達(dá)到治療效果。本臨床研究表明該法治療陰虛火旺型亞健康失眠療效顯著，安全性好，不易復(fù)發(fā)。

通過分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和觀察組兩組治療前PSQI評(píng)分無(wú)差別，但兩組經(jīng)過治療后PSQI 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），但觀察組的PSQI 評(píng)分比對(duì)照組更低。同樣兩組治療8 周后，對(duì)照組有效率75%；觀察組有效率達(dá)95%。兩組有效率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。多導(dǎo)睡眠圖顯示與治療前相比，兩組治療后覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期、RL、睡眠效率均明顯改善，而觀察組治療后的覺醒次數(shù)、覺醒時(shí)間及睡眠潛伏期、RL、睡眠效率均較對(duì)照組治療后改善得更加明顯。同樣對(duì)于睡眠結(jié)構(gòu)變化來(lái)說(shuō)，兩組治療后NREM（S1、S2、S3+S4）、REM 均較治療前明顯改善，而觀察組治療后的NREM（S1、S2、S3+S4）、REM 較對(duì)照組治療后改善得更加明顯。兩組治療后的CGI 評(píng)分差異表明，干預(yù)后觀察組失眠整體改善更為明顯。治療后兩組患者的生理、心理、環(huán)境和社會(huì)關(guān)系評(píng)分均存在差異，說(shuō)明干預(yù)后觀察組的生活質(zhì)量改善更為明顯。治療期間對(duì)照組出現(xiàn)12 例頭暈、手腳心發(fā)熱、汗多、大便干結(jié)等不適；觀察組無(wú)不適感，綜上證明固本育陰膏治療陰虛火旺型亞健康失眠效果佳，且安全性可靠。

研究中顯示，給予固本育陰膏對(duì)陰虛火旺型亞健康失眠病證治療后，患者的陰虛體質(zhì)積分得到明顯改善，而右佐匹克隆對(duì)陰虛體質(zhì)積分無(wú)改善。這恰巧證明固本育陰膏治病求本的中醫(yī)理念。

綜上所述，固本育陰膏聯(lián)合右佐匹克隆片治療陰虛火旺型亞健康失眠療效顯著，且療效優(yōu)于單用右佐匹克隆片，其不良反應(yīng)輕。但由于本次研究樣本量偏小，且局限于本院病人，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量多中心以驗(yàn)證本研究結(jié)果。