外周血單核細胞計數對rtPA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者預后的預測價值

肖 晶 張愛萍

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)嚴重危害人類健康，是導致人類殘疾和死亡的主要病因之一。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)靜脈溶栓是治療AIS最有效的方法，通常在AIS患者出現癥狀后的4.5 h內使用效果最佳。然而，rtPA溶栓后最致命的風險就是顱內出血，因此找出可能促使溶栓預后不理想的相關因素，早期防治，對提高靜脈溶栓的療效和安全性具有重大意義。本研究通過分析rtPA靜脈溶栓患者的臨床資料，初步探討患者預后欠佳的影響因素，再分析外周血單核細胞計數對溶栓患者預后欠佳的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性連續納入2017年8月至2019年8月在如皋市人民醫院神經內科住院的AIS患者96例，患者發病90 d時根據改良蘭金量表(modified rankin scale，mRS)評分分為預后良好組(mRS≤2分，

n

=63)和預后不良組(mRS>2分，

n

=33)。96例患者中，男性63例(65.6%)，女性33例(34.4%)，平均年齡65(60,69)歲。納入標準：癥狀發作后4.5 h內入院；由神經科醫師根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷為AIS，并經頭部CT或MRI確診；癥狀發作后4.5 h內按嚴格指示接受rtPA治療；rtPA灌注后24小時根據需要接受抗血小板和其他常規藥物治療；完成了90 d隨訪的患者。排除標準：既往有AIS的患者；在AIS發病前或rtPA治療后的前24 h有感染癥狀；服用免疫抑制劑者；患有血液系統疾病者；合并癌癥、嚴重肝、腎疾病者。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、既往史(糖尿病、冠心病、房顫、高血壓病)等一般資料，rtPA溶栓前抽血取樣進行單核細胞計數。先比較組間各單因素的差異，然后分析患者入院后接受rtPA治療前，單核細胞計數預測AIS患者預后不良的最佳界值，最后對單因素分析中差異有統計學意義的指標進行多因素logistics回歸分析，以探討患者預后不良的影響因素。

1.3 評價標準 通過美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分把神經功能缺損分為意識障礙(整體評估、問答、指令性動作)、凝視(眼球運動)、視野、面癱(面部運動)、上肢運動、下肢運動、共濟失調(協調能力)、感覺、語言、構音障礙(咽喉功能)、忽視癥等共11個大項，每個項目計分分為3～5個等級，評分范圍0～42分，分數越高表示神經功能受損越嚴重。mRS評分用來衡量腦卒中后患者的神經功能恢復的狀況，評分越高，預后越差。AIS患者神經系統損傷的嚴重程度根據NIHSS評分標準在入院時進行評估。通過門診隨訪患者發病90 d后的恢復情況，由神經科醫師根據mRS評分進行評估，預后良好：mRS≤2分；預后不良：mRS>2分。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 預后不良組單核細胞計數、入院NIHSS評分及空腹血糖水平與預后良好組比較，差異均有統計學意義(

P

均<0.05)，兩組余基線資料比較，差異均無統計學意義(

P

均>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 入院時單核細胞水平對AIS患者預后的預測價值 以AIS患者預后不良為狀態變量，以單核細胞水平為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示，入院時患者單核細胞水平預測其預后不良的曲線下面積為0.726，當臨界值為0.53×10/L時，得最大Youden指數為0.469，敏感度為81.8% ，特異度為65.1%。見圖1。

圖1 入院時單核細胞水平預測AIS患者預后不良的ROC曲線

2.3 AIS患者預后不良的影響因素分析 以AIS患者預后不良為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的指標為協變量(賦值方法見表2)，NIHSS評分和空腹血糖直接納入，單核細胞水平以臨界值進行分類后統一納入多因素logistic回歸分析發現，入院NIHSS評分和單核細胞水平升高是rtPA靜脈溶栓后患者發生預后不良的獨立危險因素。見表3。

表2 變量賦值方法

表3 AIS患者預后不良的危險因素分析

3 討論

腦卒中是世界范圍內導致人群致殘和死亡的主要原因之一，對人類健康構成嚴重威脅。在中國，40歲以上的成年人中，腦卒中的患病率為2.21%，其中AIS約占所有腦卒中的80%。因此，我國腦卒中現狀仍較嚴峻，尤其對AIS的防治工作應該受到足夠重視。本研究表明，作為免疫炎性細胞的一種，入院時單核細胞水平對接受rtPA靜脈溶栓治療的AIS患者發病90 d時的不良預后有一定預測價值。

Liberale等研究發現，單核細胞計數能夠預測90 d時AIS患者的疾病嚴重程度和不良預后情況。俞書紅等研究也發現，單核細胞計數是AIS患者不良預后的獨立影響因素，它對AIS患者90 d時的不良預后有一定預測價值。本研究同樣顯示，外周血單核細胞計數是AIS患者預后不良的獨立危險因素，與上述研究均相符。不同的是，在Liberale等的研究中，單核細胞計數的預測界值為0.63×10/L，本研究單核細胞的預測界值為0.53×10/L，這可能和Liberale等的研究中缺乏中國人群相關數據相關。此外，在俞書紅等研究中，ROC曲線分析結果顯示，單核細胞計數預測AIS患者3個月時不良預后的曲線下面積僅為0.583，本研究得出的曲線下面積更高，為0.726，可能與樣本量大小、研究人群地域分布不同有關，有待后續研究進一步證實。

單核細胞計數能夠預測AIS患者的不良預后情況，可能與單核細胞在AIS發生后，炎性反應的復雜作用有關。單核細胞是驅動缺血后炎癥反應的一種重要免疫調節劑，可浸潤梗塞區并加重腦損傷。AIS發生后，腦缺血和缺氧激發單核細胞產生許多炎性介質，如細胞間粘附分子1、趨化因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子等，過度的炎癥導致腦梗死半暗帶神經細胞缺血缺氧，從而加重了腦組織的損傷。此外，還有研究發現單核細胞也可以激活血小板，活化的血小板和單核細胞可以結合形成血小板-單核細胞聚集體，后者進一步積聚白細胞進入腦缺血區，使缺血腦細胞的損傷加重。

綜上所述，作為一個較容易獲得的檢測指標，入院時單核細胞水平對rtPA溶栓治療的AIS患者發病90 d時的預后情況有一定的預測價值，其水平高于0.53×10/L，提示AIS患者預后不良的風險較大。然而，本研究也存在一定的局限性，如本研究是單中心研究、樣本量較少、監測時間點單一、未對單核細胞進行分型等，后續有待進行多中心、大樣本量、動態監測并對單核細胞進行分類研究，以明確外周血單核細胞水平與溶栓治療后AIS患者預后的相關性及其機制。