1例膿毒性休克患者應用氫溴酸山莨菪堿注射液藥物治療分析

張達 梅雪 張放 郭樹彬

膿毒癥是急危重癥醫(yī)學面臨的重要臨床問題，發(fā)病率和病死率高[1]。隨著人口老齡化，侵入式醫(yī)療手段等增加，發(fā)病率近來有增高的趨勢[2]。膿毒性休克為膿毒癥合并有嚴重循環(huán)、細胞及代謝紊亂，其死亡風險高于單純的膿毒癥[3-4]。雖“拯救膿毒癥行動”已歷時約20年，但其仍是臨床棘手的問題。筆者在臨床中，應用氫溴酸山莨菪堿注射液（654-1）治療1例膿毒性休克取得很好效果，現(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

患者，女，74歲，以“胸背痛10 d，發(fā)熱3 d，呼吸心搏驟停15 h”為主訴于2018年4月12日入院。患者4月3日（入院前10 d），無明顯誘因下出現(xiàn)胸背痛，無大汗淋漓，無氣促，于本院急診就診，給予行生化及心梗3項檢查，結果回報無明顯異常，患者自述胃脘痛，給予胃藥（具體藥物不詳）治療。4月8日（入院前5 d），背痛明顯加重，到朝陽中醫(yī)院理療科就診，給予藥物外敷及紅外線燈照射，癥狀稍好轉。4月10日（入院前2 d），胸背痛癥狀加重，發(fā)熱，體溫40.2 ℃，大汗，上腹痛，到本院急診科就診，檢查結果回報：血常規(guī)：WBC 11.74×109/L，NE% 96.9%；心肌酶：CK 748 U/L，LDH 166 U/L，TNI＜0.05 ng/ml，α- 羥 丁 酸 脫氫酶 726 U/L；DBIL 46.8 μmol/L，IBIL 13.4 μmol/L，D 二聚體11.81 mg/L。全腹B超：膽囊炎，膽管結石，肝內外膽管擴張；雙肺大葉肺大泡；診斷考慮：肺炎，膽總管結石，膽囊炎，給予抗感染、抑酸等治療。4月11日（入院前1天），ERCP結果回報：“膽總管結石，急性化膿性膽管炎，膽管內支架置入術”，血常規(guī)：WBC 22.62×109/L，NE% 93.4%；心肌 酶：CK 776 U/L，LDH 427 U/L；DBIL 44.0 μmol/L，IBIL 16.2 μmol/L。4月12日凌晨0點患者突發(fā)意識喪失，呼吸不應，心電監(jiān)護：P 0次/min，BP 69/16 mm Hg，考慮呼吸心搏驟停，給予腎上腺素注射液靜推、去甲腎上腺素泵入、持續(xù)心肺復蘇，有創(chuàng)呼吸機輔助通氣（模式IPPV）等搶救，約10 min后患者恢復竇性心律，心電監(jiān)護：P 142次/min，BP 142/90 mm Hg。診斷：心跳呼吸驟停，心肺復蘇術后，急性化膿性膽管炎，膿毒性休克，重癥肺炎。為進一步治療，收入EICU。自發(fā)病以來，食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重無減輕。體：T 39.8 ℃，P 140次/min，R 16次/min，BP 95/60 mm Hg。神志昏迷，查體不合作。雙側瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對光反射消失，口唇紅潤，無蒼白，雙側扁桃體無腫大。雙肺叩清音，雙側呼吸音粗，雙側可聞及濕性啰音，未聞及干啰音。心律齊，P 140次/min，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，未聞及心包摩擦音。腹平，柔軟，腹部無包塊。肝脾未觸及，腸鳴音4次/min。生理反射存在，雙側巴氏征（+），腦膜刺激征（-），肌力檢查不配合。

既往高血壓史10余年，最高達150/60 mm Hg，現(xiàn)規(guī)律口服比索洛爾片，血壓控制在120/60 mm Hg。2型糖尿病病史4年，服用“阿卡波糖”控制血糖，血糖控制情況不詳。2017年8月于朝陽醫(yī)院行冠脈造影結果顯示三支病變（累計LAD+LCX+RCA），LAD置入3枚支架，LCX置入1枚支架。否認肝炎、結核等傳染病病史，否認腦血管病史、精神病史，否認手術史、外傷史、輸血史，否認放射性、毒物接觸史，否認過敏史。生于并久居北京，否認疫水，疫源接觸史。否認性病史。否認吸煙、飲酒史。適齡婚配，配偶體健。否認家族性遺傳病史。既往月經(jīng)周期規(guī)律。

2 治療經(jīng)過

2018年4月12日，患者入EICU后，密切監(jiān)測生命體征，氣管插管接呼吸機輔助通氣，立即給予擴容、補液、抗休克、抗感染、臟器功能支持、呼吸支持、亞低溫對癥治療。液體復蘇積極擴容補液（800～1 000 ml/h），給予去甲腎上腺素10 μg/（kg·min）聯(lián)用多巴胺升壓，美羅培南聯(lián)用莫西沙星抗感染，奧曲肽減少胰腺分泌，密切監(jiān)測生命體征：BP、HR、尿量、乳酸（Lac）、末梢循環(huán)情況等。患者經(jīng)8 h積極治療后仍然血壓偏低、心率快、皮膚發(fā)涼、發(fā)花，見圖1。血Lac水平居高不下，為8.1 mmol/L。患者低灌注狀態(tài)下無氧代 謝持續(xù)增加，考慮大 循環(huán)改善不穩(wěn)定且依然存在微循環(huán)障礙，加入氫溴酸山莨菪堿注射液（654-1）改善微循環(huán)，用量：以標準體重（60 kg）計，3 min內靜推20 mg，160 mg入微量泵，3 h內泵入80 mg，余量至24 h內泵入。用藥期間密切監(jiān)測生命體征，如血壓、心率、血氧、尿量等。2018年4月13日，Lac開始下降，為7.4 mmol/L，去甲腎上腺素用量減少為5 μg/（kg·min）可維持正常血壓，心率逐漸下降，肢體遠端仍有皮膚冷、發(fā)花，見圖2。考慮加大654-1用量至4～5 mg/（kg·d）。2018年4月14日，Lac明顯下降，為5.6 mmol/L，肢體遠端皮膚冷、發(fā)花狀況明顯好轉，見圖3。去甲腎上腺素用量減少為3 μg/（kg·min）可維持正常血壓，心率下降至110次/min。2018年4月15日，Lac繼續(xù)下降為3.2 mmol/L，肢體遠端皮膚改善接近正常，見圖4。去甲腎上腺素用量減少為1.2 μg/（kg·min）可維持正常血壓，心率逐漸趨于正常。2018年4月16日停用去甲腎上腺素后患者血壓可維持正常，Lac下降為2.1 mmol/L，患者生命體征見表1；乳酸及肢體遠端狀態(tài)見表2。之后根據(jù)患者情況維持給予654-1 5 mg/（kg·d）繼續(xù)泵入。初始抗感染治療給予美羅培南1.0 g，1次/8 h；莫西沙星0.4 g，1次/d，靜點。后根據(jù)患者感染微生物種類及感染控制情況，及時調整抗生素治療方案。經(jīng)2周治療后，患者神志轉清，但精神較弱，能正確回應問題及完成指令性動作。治療期間血常規(guī)、血生化、凝血功能及血氣分析等指標變化情況見表3、表4、表5、表6。患者仍無尿，繼續(xù)CRRT治療。痰量較多，痰較黏，伴咳痰無力，始終無法脫機。痰培養(yǎng)提示泛耐藥鮑曼不動桿菌，家屬堅決拒絕氣管切開。加強營養(yǎng)支持及氣道護理后肺部感染有所好轉，呼吸機間斷改為CPAP模式。2018年5月6日突發(fā)喘憋，不能平臥，示波快速房顫，考慮急性左心衰。予對癥治療，并完善化驗檢查提示非ST段抬高心梗，家屬拒絕一切有創(chuàng)搶救，2018年5月10日死亡。

表1 患者治療期間生命體征

表2 患者治療期間乳酸及肢體遠端狀態(tài)

表3 患者治療期間感染指標變化

表4 患者治療期間生化功能指標變化

表5 患者治療期間凝血功能指標變化

表6 患者治療期間血氣分析指標變化

圖1 2018年4月12日肢體遠端皮膚冷、發(fā)花（用藥前）

圖2 2018年4月13日肢體遠端仍有皮膚冷、發(fā)花（用藥1 d）

圖3 2018年4月14日肢體遠端皮膚冷、發(fā)花狀況明顯好轉（用藥2 d）

圖4 2018年4月15日肢體遠端皮膚改善接近正常（用藥3 d）

3 討論

以早期目標導向治療為基礎的拯救膿毒癥運動自2004年推出后，經(jīng)多次更新，現(xiàn)已至第5版，膿毒癥的死亡率明顯改善，但病死率仍高達25%[5-6]。膿毒癥進一步發(fā)展可誘發(fā)膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，膿毒性休克較膿毒癥的病死率更高，現(xiàn)依舊是臨床亟需待以解決的重大問題[7-8]。膿毒性休克是膿毒癥的一個階段，主要特征是細胞代謝及功能障礙，循環(huán)灌注不足[9-10]。

膿毒性休克發(fā)病機制復雜，現(xiàn)尚未完全清晰，其發(fā)生發(fā)展可能與機體的免疫功能紊亂、炎癥反應等有關[11]。現(xiàn)針對循環(huán)灌注改善的療法多集中在大循環(huán)，但大循環(huán)改善后，微循環(huán)不一定改善，且休克患者的死亡率與微循環(huán)的改善密切相關[12-14]。

微循環(huán)功能障礙是膿毒性休克的重要病理生理基礎，也是休克的核心病理生理改變[15-16]。膿毒性休克時外周血管阻力降低，容量血管舒張，致使有效循環(huán)血量不足，組織器官灌注低，而發(fā)展為微循環(huán)功能障礙。休克時微循環(huán)變化可分缺血缺氧期、淤血缺氧期、微循環(huán)衰竭期，但各期的出現(xiàn)不完全遵循規(guī)律，分期界限不清晰[17-18]。

氫溴酸山莨菪堿屬阿托品類生物堿，是茄科植物山莨菪Scopolia tanggutica Maxim.根中提取得到的一種生物堿的氫溴酸鹽[19]。1959年，錢潮首先應用阿托品治療中毒性菌痢并發(fā)膿毒性休克取得顯著療效[20]。1965年，祝壽河應用氫溴酸山莨菪堿治療爆發(fā)性流腦并發(fā)膿毒性休克取得卓越療效[21]。其后我國很多學者使用山莨菪堿治療休克及微循環(huán)障礙得到良好效果，曾獲得全國科學大會獎、國家發(fā)明二等獎。

該膿毒性休克患者經(jīng)8 h容量復蘇、抗感染、抗休克等積極治療后，依然血壓偏低，心率快，皮膚發(fā)涼、發(fā)花，血Lac無明顯變化，為8.1 mmol/L。患者低灌注狀態(tài)下無氧代謝持續(xù)增加，考慮大循環(huán)改善不穩(wěn)定，且微循環(huán)障礙明顯，因此加入654-1改善微循環(huán)障礙。經(jīng)654-1治療后，取得很好的治療效果，血乳酸值持續(xù)降低，至治療后第4天，接近正常值；遠端皮膚狀況持續(xù)改善，至治療后第3天，接近正常；去甲腎上腺素用量減少，血壓趨穩(wěn)；心率趨于正常；血常規(guī)、血生化、凝血功能及血氣分析等趨于正常。經(jīng)654-1治療2周后，患者神志轉清，能正確回應問題及完成指令性動作。究其原因，可能與654-1的獨特藥理作用及作用機制有關。654-1拮抗血管麻痹運動、微循環(huán)障礙的改善作用明顯[22-25]。可解除小動脈、微血管痙攣，開放閉鎖的微循環(huán)前、后閘門，對弛張的小靜脈也有輕微的收縮作用，使阻隔、淤積在微循環(huán)的血液重新回流進入循環(huán)，改善血液病理分布；可降低全血黏度、血細胞比容、血漿黏度、紅細胞電泳時間，增加紅細胞變形性；解聚微血管聚集紅細胞，抑制粒細胞、血栓素及血小板聚集，減輕白細胞附壁，減少微血栓的形成，加快微血流流速，增加血流量。可通過調節(jié)自主神經(jīng)及兒茶酚胺、組胺、纖維連接蛋白、白三烯、補體活性成分、細胞因子（如腫瘤壞死因子）和氧自由基等體液因子減輕微血管滲漏。可升高微動脈運動的振幅，加快頻率，增加微血管的自律運動，增加血液流量流速。同時，可激活膽堿能抗炎通路，抑制Jak2-STAT3和NF-κB信號的激活，調節(jié)IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥因子水平[26-27]。可增加細胞膜流動性，穩(wěn)定細胞膜，抗氧化應激，抑制鈣內流，保護細胞[28-33]。對缺氧低灌注循環(huán)障礙導致的心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙有保護作用[34-36]。通過微循環(huán)改善等多重藥理作用，降低血乳酸，促進血壓、心率復常，改善末梢循環(huán)，促進肢體遠端復常，促進機體復蘇。有研究表明，在抗休克方面，654-1和其他血管活性藥物比較更具優(yōu)勢[38-39]。

在應用654-1治療膿毒性休克時，如何發(fā)揮最佳治療效果是一個復雜的問題，目前尚沒有統(tǒng)一的用藥方案。654-1較阿托品，其毒性是阿托品的1/20，具有選擇性高而不良反應少的優(yōu)點，靜脈注射后，3～5 min起效，15 min達血藥峰值，半衰期約45 min，迅速從尿液排出，無蓄積毒性[40-41]。

一般來說，要發(fā)揮654-1的藥效，必須達到“莨菪化”，“莨菪化”的臨床特點主要是患者面色蒼白轉潮紅，四肢厥冷轉溫暖，神志煩躁不安轉安靜，肺部啰音減少或消失，尿量少轉多，出現(xiàn)2項上述臨床表現(xiàn)即可視為“莨菪化”。此時，可適當降低劑量或延長用藥間隔。血壓不是判定654-1有效的唯一標準，患者的其他休克癥狀改善往往比血壓的改善更為重要。有研究者在使用654-1治療老年患者膿毒性休克時，給予10～20 mg，5～10 min 1次靜脈注射，病情危重者大劑量小間隔，取得很好效果[42]。有研究者治療早產(chǎn)兒膿毒性休克，給予0.3～0.5 mg/kg靜脈注射，每15～30分鐘1次，病情改善后延長給藥間隔，取得滿意療效[43]。筆者針對該危重休克患者，首先2 min內靜脈注射20 mg，使藥物快速達到血藥峰值，后3 h泵入80 mg，余量80 mg在24 h內泵入，穩(wěn)定血藥濃度，后根據(jù)病情進展，調整用法用量，治療效果滿意。針對膿毒性休克患者，654-1的用法用量需依據(jù)患者的基本情況、年齡、病程等綜合權衡后，采用個體化治療。同時，用藥時機也非常重要，在保證容量基礎上，應用去甲腎上腺素等常規(guī)抗休克治療無效的情況，可立即應用654-1。休克患者多伴心動過速，但心動過速不是654-1的禁忌證。在臨床其他應用中，發(fā)現(xiàn)心動過速患者應用654-1后，部分初期有短暫的加快，伴隨休克的改善，心率也減慢。筆者的經(jīng)驗是在使用654-1后，心率增加不大于10次/min可繼續(xù)用藥，心率增加大于10次/min可考慮減慢泵速或延長用藥間隔。

本例患者在病情好轉后突發(fā)心梗死亡，分析病史及臨床表現(xiàn)，則發(fā)現(xiàn)許多內在因素：（1）患者年齡較大，基礎疾病較多，身體功能較差；（2）持續(xù)抗感染治療，機體部分臟器功能不全；（3）早期凝血功能異常，存在抗凝禁忌。這提示：（1）對于膿毒癥或者膿毒性休克的患者盡早明確感染灶，并針對感染部位及可能的致病菌給予積極、恰當?shù)目垢腥局委煛Ｍ饪聘腥疽欢ㄒM早清除或控制感染灶。（2）一旦考慮膿毒性休克，應早期進行血流動力學監(jiān)測，有創(chuàng)監(jiān)測要避免醫(yī)源性感染。（3）膿毒性休克早期液體復蘇非常重要，在維持重要臟器灌注的同時，一定要重視微循環(huán)的改善，避免微循環(huán)障礙引起的一系列并發(fā)癥。（4）膿毒癥或者膿毒性休克的患者早期多伴有凝血功能異常，存在抗凝禁忌，但對有基礎疾病的老年患者，隨疾病的好轉應警惕原有疾病的變化。

綜上，應用654-1于膿毒性休克患者，有望提高休克患者的搶救成功率，降低死亡率。