無創(chuàng)模型對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常CHB患者顯著肝纖維化的診斷效能

張華堂 余雪平 郭如意 鄭怡娟 蘇智軍

肝纖維化是一種慢性、進(jìn)行性肝損害，可惡化進(jìn)展至肝硬化、肝癌，給家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。對于ALT水平正常慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，雖肝臟炎癥不明顯，但已有部分患者存在顯著肝纖維化[2]。早期、準(zhǔn)確識別這部分人群并使其從抗病毒治療中獲益，是目前臨床工作的焦點之一[3]。以血清學(xué)指標(biāo)為基礎(chǔ)構(gòu)建的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型在肝纖維化臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用[4]。本研究通過比較無創(chuàng)模型（AAR[5]、APRI[6]、Fibro[7]、FIB-4[8]、GP[9]、GPR[10]、GUCI[11]） 對 ALT 正 常CHB患者肝纖維化的診斷效能，以期為ALT正常CHB患者提供一定臨床實用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年11月在泉州市第一醫(yī)院感染科住院169例ALT正常CHB患者臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg和/或HBVDNA陽性6個月以上。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HAV、HCV、HDV、HEV等嗜肝病毒感染；②合并藥物性肝損害、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病；③失代償期肝硬化、肝臟腫瘤；④合并與肝外纖維化相關(guān)的疾病、腎功能衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；⑤肝活檢標(biāo)本長度不足或臨床資料不全等。⑥肝活檢前半年內(nèi)接受過干擾素、影響凝血功能的藥物治療者。本研究界定ALT≤40 IU/L為正常。本研究經(jīng)患者知情同意并本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

收集患者一般資料，如年齡、性別等。肝活檢前1周內(nèi)清晨空腹采集靜脈血。采用全自動酶免分析生化儀（BeckMan LX-20，美國BeckMan公司）檢測肝功能。采用全自動血細(xì)胞分析儀（Coulter LH750 Analyzer,美國BeckMan公司）檢測血常規(guī)。采用實時定量熒光PCR檢測儀（PE9700,美國）檢測血清HBV DNA載量。采用血凝儀（日本SYSMEX公司）檢測PT及INR。根據(jù)各無創(chuàng)模型原始公式計算AUROC。

AAR[5]計算方法為：AAR=AST與ALT的比值；

APRI[6]計算方法為：AST/AST（ULN）]/PLT（109/L）×100；

FibroQ[7]計算方法為：[10×年齡（歲）×AST×PT）/（PLT（109/L）×ALT]；

FIB-4[8]計算方法為：年齡（歲）×AST/PLT（109/L）×（ALT）1/2；

GP[9]計算方法為：1.7-0.01×PLT（109/L）+0.5 GLOB（g/dL）；

GPR[10]計算方法為：（GGT/ULN）/PLT（109/L）×100；

GUCI[11]計算方法為：AST×INR×100/PLT（109/L）。

1.3 觀察指標(biāo)

在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)。標(biāo)本迅速用福爾馬林溶液固定，經(jīng)石蠟包埋，連續(xù)切片，經(jīng)HE、網(wǎng)狀纖維和Masson染色等處理。病理診斷由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師閱片。按2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[12]將肝纖維化程度分為S0～S4期。將S≥2定為顯著肝纖維化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。應(yīng)用ROC曲線評估模型診斷效能。以最佳截止值計算各模型敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

納入169例ALT正常CHB患者，其中男性118例，女性51例，年齡36（27，41）歲。肝纖維化程度（S）：S0～S1：90例（53.25%）；S2：61例（36.09%）：S3：12例（7.10%）；S4：6例（3.55%）。根據(jù)肝纖維化分期分為非顯著肝纖維化組（S0～S1）和顯著纖維化組（S2～S4）。年齡、PLT、TBIL、ALB在非顯著纖維化組和顯著纖維化組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者一般特征見表1。

表1 非顯著肝纖維化組和顯著肝纖維化組一般特征比較[M（P25，P75）]

表1 （續(xù)）

2.2 無創(chuàng)模型預(yù)測顯著肝纖維化的診斷效能

無創(chuàng)模型預(yù)測169例ALT正常CHB患者顯著肝纖維化AUROC、敏感性、特異性、陰性性預(yù)測值（NPV）、陽性預(yù)測值（PPV），見表2。模型FibroQ預(yù)測ALT正常CHB患者顯著肝纖維化的AUROC最大且具有較佳的特異度及敏感度，AAR的AUROC最小且敏感度不佳。

3 討論

2019版慢乙肝防治指南建議[12]：血清HBVDNA陽性且ALT正常患者，若肝組織學(xué)提示顯著纖維化（≥S2），因肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，建議抗病毒治療。肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝活檢[13]，因操作的有創(chuàng)性及病理診斷的局限性，臨床難以推廣。

為減少ALT正常CHB患者對肝活檢的需求，本研究對上述無創(chuàng)模型進(jìn)行驗證。本研究中，上述模型對ALT正常CHB患者顯著肝纖維化均具有一定預(yù)測價值，其中FibroQ模型AUROC最高。

Hsieh等[7]首先構(gòu)建FibroQ模型，納入年齡、AST、ALT、INR、PLT五個參數(shù)，預(yù)測顯著肝纖維化AUROC為0.783。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroQ模型預(yù)測CHB患者顯著肝纖維化AUROC為0.811 0，證實該模型具有較佳診斷效能。本研究中，F(xiàn)ibroQ模型預(yù)測顯著肝纖維化AUROC為0.762，具有較佳預(yù)測效能，與Dong等[15]研究結(jié)果一致。

表2 無創(chuàng)模型預(yù)測ALT正常CHB患者顯著肝纖維化效能分析

本研究中，APRI和FIB-4預(yù)測ALT正常CHB患者肝纖維化程度效能一般，與Guo等[16]研究結(jié)果一致。在西非部分人群中，GPR預(yù)測顯著肝纖維化效能優(yōu)于APRI、FIB-4。本研究中，GPR預(yù)測ALT正常CHB患者顯著肝纖維化效能不及APRI、FIB-4，與Liu、Huang等[17-18]研究結(jié)果一致，可能與本研究僅納入ALT正常人群相關(guān)。Williams等[5]首創(chuàng)AAR，對早期肝硬化的預(yù)測具有一定優(yōu)勢。本研究中，AAR預(yù)測顯著肝纖維化AUROC為0.558，預(yù)測效能不佳，與Ben等[19]研究結(jié)論一致。

綜上所述，F(xiàn)ibroQ模型預(yù)測ALT正常CHB患者顯著肝纖維化效能相對較高，可使部分ALT正常CHB患者避免肝活檢，能為指導(dǎo)臨床診斷及監(jiān)測病情提供一定參考價值。本研究亦存在不足之處，如樣本量不大等。