桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析

徐寅鵬，張海龍，周 鵬，孟 菲*

(1 鄭州市第九人民醫院，鄭州 450000；2 河南省中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

桉檸蒎腸溶軟膠囊是臨床常用的強效黏液溶解性祛痰藥物，是由桃金娘科桉屬、松科松屬等多種植物提取物制成的中成藥，臨床多用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺部感染、支氣管擴張等患者，可恢復患者黏液纖毛系統功能、修復機體的防御機制。將黏液稀釋后，可降低黏滯度，用于治療氣道的炎性反應[1]。COPD是呼吸內科常見疾病，是由有害物質引起的異常炎癥反應?；颊咭驓夤芗毦虿《靖腥荆瑢е轮夤莛ば苑置谖镌黾樱斐煞瓮夤δ苷系K?；颊吲R床主要表現為咳嗽、咳痰、氣喘、發熱等，主要是以促進患者排痰、提高血氧飽和度的方式進行治療[2]。隨著桉檸蒎腸溶軟膠囊在臨床上的廣泛使用，近年來有文獻報道了其輔助治療COPD患者的有效性，但試驗的質量不一，缺乏系統評價。本研究使用循證醫學方法，系統地評價桉檸蒎腸溶軟膠囊對COPD的臨床輔助治療療效和不良反應發生率，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

使用計算機對外文數據庫進行檢索，包括Embase、Cochrane Library、PubMed；中文數據庫檢索包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。中文檢索詞為“桉檸蒎腸溶軟膠囊”“切諾”“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”；英文檢索詞為“Eucalyptol Limonene and Pinene Soft Capsule”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“COPD”，并用自由詞和主題詞結合檢索，追溯納入文獻里引用的參考文獻，檢索時間設定為各個數據庫從建立到2020年4月。以CNKI為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 CNKI檢索策略

1.2 納入標準

① 研究類型為桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療COPD的隨機對照臨床試驗。② 研究對象為年齡≥18歲的COPD患者，性別和種族不限，診斷標準參照中華醫學呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[3]。③ 干預措施：對照組患者給予常規抗感染、解痙、抗炎等治療；試驗組患者給予常規治療及桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療。④ 結局指標：總有效率、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、第1 s用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC和不良反應發生率。

1.3 排除標準

① 綜述性質的研究。② 重復報道的研究。③ 僅有摘要的研究。④ 采用非隨機方法分組的臨床對照研究。⑤ 不符合COPD診斷標準的研究。⑥ 原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據的研究。⑦ 數據合并混亂的研究。⑧ 非中、英文文獻的研究。⑨ 患者同時合并支氣管擴張、哮喘、肺結核等其他疾病的研究。⑩ 患者在入組前已經針對COPD進行治療的研究。

1.4 文獻篩選

文獻提取時由2名獨立研究者篩選文獻，首先閱讀標題、摘要、關鍵詞。如果為隨機對照臨床試驗，則閱讀全文；如果存在意見不一致，可以討論進行解決，或者由第3名外部研究者裁定分歧。采用Note Express v2.7版本軟件進行文獻的篩選和查重。

1.5 資料提取

根據預先設計的納入標準和排除標準制作資料提取表，利用Note Express v2.7版本軟件和辦公軟件Excel提取管理研究資料。提取的研究資料：① 納入研究的基本信息：第一作者、研究類型、研究對象的基線特征、治療組和對照組納入病例數。② 具體干預措施細節：干預的藥物、劑型、給藥途徑。③ 主要結局指標：總有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、不良反應發生率。④ 偏倚風險評價的關鍵要素。

1.6 納入研究偏倚風險的評價

由上述2名獨立評價員按照Cochrane干預措施系統評價手冊[4](Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)對隨機對照試驗(RCT)的偏倚風險評估工具進行評價，主要包括7個方面的內容：① 隨機分配序列的生成。② 分配隱藏。③ 對受試者和研究人員施盲。④ 對結果評估員施盲。⑤ 結果數據不完整。⑥ 選擇性結果報告。⑦ 其他偏倚。臨床試驗采取隨機分配且分配方式隱藏、對受試者和研究者以及結果評價者實施盲法、結果數據完整且無抄襲等情況均可評為“低偏倚風險”，反之則為“高偏倚風險”，未提及可視為“偏倚風險不確定”，由此對研究質量進行判斷。

1.7 數據統計分析

利用Excel 2010版導出所有需要的數據進行整理，采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3.3軟件進行Meta分析。計數資料二分類變量用比值比(OR)為療效分析統計量，各效應量分別給出95%置信區間(CI)估計；計量資料連續性變量用均數差(MD)和95%CI表示；各納入研究結果間采用χ2進行異質性檢驗，當P≥0.1、I2≤50%時，異質性檢驗結果無統計學差異，則Meta分析采用固定效應模型進行合并分析；反之若P<0.1、I2≥50%時，異質性檢驗結果有統計學差異，先分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若亞組分析的研究間存在統計學異質性而無臨床異質性時，可采用隨機效應模型進行分析；如果組間異質性過大或存在臨床異質性時，采用描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。P<0.05為具有統計學差異。擬采用“漏斗圖”評價納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據納入標準初次檢索數據庫錄入相關文獻68篇，其中CNKI 31篇、CBM 7篇、VIP 10篇、萬方數據庫20篇，均為中文文獻，剔除重復錄入的36篇文獻后剩余32篇。閱讀文獻題目、摘要、關鍵詞，排除9篇后初步篩選剩余23篇，閱讀全文后剔除不符合所設定納入標準的8篇文獻，最終納入15項RCT，共有1583例患者。本次研究未檢索到英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入的15篇文獻中包含了1583例患者，其中對照組783例，試驗組800例。在納入的15篇文獻中，有8篇具有總有效率指標，有6篇具有FVC指標、有9篇具有FEV1指標、有7篇具有FEV1%指標、有9篇具有FEV1/FVC指標。見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的質量評價

納入的15項RCTs中，所有文獻均提及RCT的方法，其中3項研究[6,10,12]采用“隨機數字表法”；1項研究[7]采用“使用計算機隨機數字生成器”；1項研究[6]分配隱藏，所有研究均沒有實施盲法。有10篇報道[6,8,10-14]提及不良反應發生率，但未做意向性分析且未采取措施保證受試者依從性。15篇文獻均未報告退出、失訪病例，無意向性分析。結果見表1，納入研究偏倚風險見圖3和4。

圖3 偏倚風險條形圖

圖4 納入研究的偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1總有效率

8項RCTs具有總有效率指標，共有730例患者；各研究間無異質性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應模型，試驗組的總有效率高于對照組[OR=5.74，95%CI(3.59，9.19)，(P<0.05)]。見圖5。

圖5 桉檸蒎腸溶膠囊治療CODP總有效率的森林圖

2.4.2肺功能FVC改善情況

6項RCTs具有肺功能FVC改善情況指標，共有687例患者；各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機效應模型，試驗組患者的肺功能FVC改善情況優于對照組[MD=0.28，95%CI(0.08，0.48)，P<0.05]。本研究依據疾病進展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FVC的改善情況進行相應的亞組分析。其中有4篇文獻針對急性期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間存在異質性(P=0.0006,I2=83%)；采用隨機效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FVC改善情況優于對照組，具有統計學差異[MD=0.39，95%CI(0.19，0.59)，P<0.05]。2篇文獻針對穩定期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間無異質性(P=0.58,I2=0%)，采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FVC改善情況相較于對照組，無統計學差異[MD=0.04，95%CI(-0.11，0.20)，P>0.05]。見圖6。

圖6 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FVC的森林圖

2.4.3肺功能FEV1改善情況

9項RCTs具有肺功能FEV1改善情況指標，共有912例患者；各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應模型，兩組患者的肺功能FEV1改善情況高于對照組[MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P<0.05]。見圖7。

圖7 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1的森林圖

本研究依據疾病進展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1的改善情況進行相應的亞組分析。其中有4篇文獻針對急性期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=93%)；采用隨機效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1改善情況優于對照組，具有統計學意義[MD=0.45，95%CI(0.18，0.72)，P<0.05]。5篇文獻針對穩定期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間無異質性(P=0.84,I2=0%)；采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1改善情況相較于對照組，無統計學差異[MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P>0.05]。

2.4.4肺功能FEV1%改善情況

7項RCTs具有肺功能FEV1%改善情況指標，共有736例患者；各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機效應模型，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況高于對照組[MD=5.83，95%CI(1.92，9.75)，P<0.05]。本研究依據疾病進展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1%的改善情況進行相應的亞組分析。其中有3篇文獻針對急性期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=96%)；采用隨機效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況優于對照組，具有統計學差異[MD=10.27，95%CI(2.76，17.79)，P<0.05]。4篇文獻針對穩定期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間無異質性(P=0.75,I2=0%)，采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況高于對照組，具有統計學差異[MD=2.67，95%CI(0.75，4.59)，P<0.05]。見圖8。

圖8 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1%的森林圖

2.4.5肺功能FEV1/FVC改善情況

9項RCTs具有肺功能FEV1/FVC改善情況指標，共有934例患者；各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=91%)，采用隨機效應模型，兩組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優于對照組[MD=5.79，95%CI(2.65，8.92)，P<0.05]。本研究依據疾病進展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1/FVC的改善情況進行相應的亞組分析。其中有5篇文獻針對急性期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=91%)；采用隨機效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優于對照組，具有統計學差異[MD=8.50，95%CI(4.89，12.11)，(P<0.05)]。4篇文獻針對穩定期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間無異質性(P=0.57,I2=0%)。采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優于對照組，具有統計學差異[MD=2.21，95%CI(0.38，4.04)，P<0.05]。見圖9。

圖9 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1/FVC的森林圖

2.4.6不良反應發生率

7項RCTs記錄有不良反應的發生，共有695例患者；各研究間無異質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型，試驗組患者的不良反應發生率相較于對照組，無統計學差異[OR=0.94，95%CI(0.53，1.67，(P>0.05)]。本研究依據疾病進展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊的不良反應發生率進行相應的亞組分析。其中有3篇文獻針對急性期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間存在異質性(P=0.84，I2=0%)；采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的不良反應發生率相較于對照組，無統計學差異[MD=0.90，95%CI(0.40，2.04)，P>0.05]。4篇文獻針對穩定期COPD患者，異質性檢驗結果顯示研究間無異質性(P=0.96,I2=0%)；采用固定效應模型合并后，結果顯示，試驗組患者的不良反應發生率相較于對照組，無統計學差異[MD=0.97，95%CI(0.43，2.19)，P>0.05]。見圖10。

圖10 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD不良反應發生率的森林圖

2.4.7敏感性分析

采用隨機效應模型和固定效應模型進行Meta分析的結果基本一致，提示敏感性較高、結果穩定性良好。

2.4.8發表偏倚

對桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療COPD的總體有效率進行發表偏倚分析，散點分布95%CI內的頂部和中部，左右兩側基本對稱；結合Egger’s檢驗結果(t=2.32，P=0.059)，提示納入研究存在明顯發表偏倚可能性較低。見圖11。

圖11 總有效率漏斗圖

3 討論

COPD患者藥物治療目的是減輕其癥狀，減少急性發作的頻率和嚴重程度。臨床使用抗菌藥物治療時有可能會產生大量的多重耐藥菌株，肺部感染較難控制，痰液逐漸增多，最終阻塞氣道，引起患者肺功能指標下降、動脈血PaO2下降、PaCO2升高，致使病情加重。因此，祛痰、改善肺功能成為治療COPD的關鍵環節[20]。根據《慢性阻塞性肺疾病基層診治指南(2018版)》[3]，COPD患者可給予抗感染、解痙、抗炎等方式進行常規治療，其中使用的抗菌藥物、支氣管擴張劑、糖皮質激素等經過大量的臨床研究和相關指南推薦，均具有較好的有效性；同時應根據患者的年齡、肌酐清除率、疾病進展期等情況合理調整藥物劑量，以保障常規治療藥物的安全性。

桉檸蒎腸溶軟膠囊主要由桉油精、檸檬烯和α-蒎烯組成。其中，桉油精具有抗菌消炎、解熱、平喘的功效；檸檬烯具有鎮咳、促排痰、緩解支氣管平滑肌痙攣的作用；α-蒎烯有抗真菌、鎮咳、化痰的作用。同時，桉檸蒎腸溶軟膠囊可堿化分泌物、改善黏液的pH和黏滯度、加強纖毛的清除能力、改善氣道堵塞情況[8]，因而可較好地改善患者的肺功能。

3.1 療效分析

Meta分析結果顯示桉檸蒎腸溶軟膠囊試驗組治療COPD的總有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC均優于對照組(P<0.05)，說明桉檸蒎腸溶軟膠囊可有效改善COPD患者的臨床體征。亞組分析顯示桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD穩定期患者一段時間后，肺功能FVC和FEV1的改善無統計學差異。肺功能FVC穩定期亞組分析研究的異質性較大，分析其可能的原因為鄧燕等[16]研究的患者入選標準為年齡≥18歲；陳公平等[14]研究的患者入選年齡為60～80歲。肺功能FEV1穩定期亞組分析改善無統計學差異，研究的異質性較大，分析其可能的原因為5項研究中兩組納入COPD患者標準略有不同，有穩定期中重度患者，也有穩定期高風險患者。

3.2 安全性分析

納入的7項研究報道了桉檸蒎腸溶軟膠囊的不良反應，進行亞組分析后，急性期和穩定期研究所出現的不良反應癥狀較輕且發生率低，并且兩組患者的不良反應發生率無統計學差異。提示桉檸蒎腸溶軟膠囊安全性較高、耐受性良好。但鑒于納入的臨床報道均是短期研究,其長期安全性尚不明確。

3.3 研究質量分析

本系統評價仍存在一定的局限性：① 大部分研究為小樣本研究且未提及樣本量的估算依據。② 沒有檢索到相關的英文文獻。③ 在15項試驗中只有4項研究詳細描述了隨機序列產生過程的方法，只有1項試驗分配隱藏，所有試驗均未報告盲法。④ 研究中試驗組與對照組男女病例數不同，患者病情程度也不同，可能會產生報告偏倚。

綜上所述，目前的證據顯示桉檸蒎腸溶軟膠囊治療COPD有較好療效，不良反應發生率較低、安全性良好，因此，有一定的臨床推廣價值。建議我國在今后的臨床研究中，設計更多、更合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證其療效，克服目前的局限性，更好地評價桉檸蒎腸溶軟膠囊的有效性和安全性。