氣候因素在皮下特異性免疫治療致全身不良反應中的影響

黃曉芳 張 鷹 胡芳芳 柴鳴雷

特異性免疫治療是世界過敏組織認證的唯一有效干預過敏進程的一種治療方式[1]。其中皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）就是一種安全、有效的治療方法[2-3]，但臨床上發生局部和全身不良反應的風險依然存在[4]。未控制的哮喘、小年齡兒童、維持劑量等均為特異性免疫治療致全身不良反應的危險因素，更有較多研究提示塵螨生長和繁殖適宜的季節不良反應發生率較高[5]。本文回顧分析66例SCIT 患兒全身不良反應的發生情況，及期間環境氣候、溫濕度變化規律，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年6 月—2020 年5 在杭州市中醫院兒科脫敏門診接受SCIT 治療的呼吸道變應性疾病患兒66 例，男38 例，女28 例，年齡（8.31±2.65）歲。其中，治療時間（T）：T≤1 年16 例，1年＜T≤2 年22 例，2 年＜T≤3 年22 例，T＞3 年6 例。共進行皮下注射1802 針。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審核，符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合變應性鼻炎伴/不伴支氣管哮喘的診斷標準[6-7]；（2）塵螨皮膚點刺試驗陽性，且血過敏原檢測顯示塵螨強陽性；所有患兒在我科脫敏門診正規隨訪治療。排除標準：（1）嚴重的或未控制的哮喘：1 秒用力呼氣容積（FEV1）＜70%預計值；（2）應用第4 或5 級哮喘控制治療方案仍不能控制癥狀或肺功能持續減低者；（3）免疫治療期間連續2 次發生不明原因嚴重過敏反應者；（4）正在使用β 受體阻滯劑或血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）治療者；（5）患有嚴重的心腦血管疾病、免疫性疾病（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病）、惡性病、慢性感染性疾病者；（6）患有嚴重心理疾病、缺乏依從性或患兒家屬無法理解治療的風險和局限性。

1.3 治療方法 應用標準化屋塵螨變應原制劑（安脫達，ALK 公司，丹麥）對入選患兒進行SCIT。基礎療程分為2 個階段，即起始階段和維持階段。起始階段每周注射1 次，每周劑量遞增：20、30、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000SQU，需要15 周次注射。起始階段達到最大耐受劑量即維持劑量，或達到最高維持劑量100000SQU 后，隔2 周注射第1 針，再隔4 周注射第2 針，最后隔4～8 周注射后續針次。每次注射治療前均確認患兒已口服抗組胺藥物、已進食早餐，同時評估患兒情況，包括基礎狀況（有無發熱或感染）、疾病的控制情況、血壓、肺功能檢測，注射后靜坐觀察30min，再次問診查體，復測呼氣流量峰值并記錄情況后結束當次治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 不良反應判斷 按照歐洲變態反應和臨床免疫學會不良反應評定標準對不良反應進行判斷[8]。全身不良反應分為5 級，0 級：無癥狀或癥狀與免疫治療無關；Ⅰ級：輕度全身反應，局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＜20%）；Ⅱ級：中度全身反應，發生緩慢（＞15min），出現全身蕁麻疹和/或重度哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＜40%）；Ⅲ級：嚴重（非致命）全身反應，發生迅速（＜15min）；出現全身蕁麻疹、血管性水腫或嚴重哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＞40%）；Ⅳ級：過敏性休克，迅速出現全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹、喘鳴（血管性水腫）、哮喘發作、低血壓休克等。

不良反應的記錄：每次進行SCIT 時，護士需詢問并記錄患兒治療前3 天的身體情況以及上次治療后的全身反應，觀察本次治療過程中及治療30min內發生的全身反應，如有不良反應發生則詳細記錄本次反應發生的時間、患兒主訴、主要癥狀、體征、呼氣流量峰值的變化、處理措施以及轉歸。

1.4.2 氣象資料的搜集及整理 根據浙江省氣象局提供的每日平均氣溫與相對濕度數據，計算每次SCIT 治療前1 個月（30 天）的平均氣溫與濕度。根據既往氣象資料劃分杭州地區季節如下：陽歷3～5 月為春季，陽歷6～8 月為夏季，陽歷9～11 月為秋季，陽歷12 至次年2 月為冬季。

1.5 統計學方法 應用SPSS 19.0 統計軟件包對數據進行統計分析，計量數據用均數±標準差（）描述；不同組之間分類發生率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 全身不良反應總體情況 66 例病例中，19 例（28.79%）共發生52 針次（52/1802，2.89%）全身不良反應，最多者8 針次/例，平均2.74 針次/例；女童較男童針次發生率高，性別比例差異有統計學意義（P＜0.05）；SCIT 維持治療階段較初始治療階段發生全身不良反應針次數多，差異有統計學意義（P＜0.01）；單純變應性鼻炎患兒與變應性鼻炎合并哮喘患兒比較，全身不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；單純塵螨過敏患兒與混合多種過敏原患兒比較，全身不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 皮下特異性免疫治療患兒致全身不良反應總體情況

在所有全身不良反應中，Ⅰ級不良反應40 針（40/52，76.92%），Ⅱ級不良反應12 針（12/52，23.08%），未出現Ⅲ級及以上不良反應；無一例中止治療。出現不良反應后按規范[9]進行處理及調整治療方案，均可緩解不良反應癥狀并繼續治療。

2.2 不同月份、季節SCIT 治療全身不良反應情況SCIT 治療全身不良反應發生比例最高月份為9 月、10 月，發生率分別為6.21%、7.04%，各個月份差異有統計學意義（P＜0.05）；季節分布中以秋季比例最高，發生率為4.66%，各個季節差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2-3。

表2 不同月份皮下特異性免疫治療致全身不良反應情況

表3 不同季節皮下特異性免疫治療致全身不良反應情況

2.3 不同環境溫度對SCIT 治療全身不良反應的影響 由于塵螨孳生最適宜的溫度20～25℃，相對濕度70%～75%，故將SCIT 治療前1 個月的平均環境溫度分為三個區間：＜18℃，18～28℃，＞28℃；溫度升至18℃以上不良反應比例增高，其中18～28℃溫度區間出現全身不良反應比例最高，組間差異有統計學意義（P＜0.05）；將SCIT 治療前1 個月的平均環境濕度以70%為界分為兩個區間，當平均環境濕度≥70%時全身不良反應發生率升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

塵螨是全球最多見的吸入性變應原之一，尤其是屋塵螨，約2%的全球人口和超過50%的變應性疾病患者對其存在變應反應，是引起我國呼吸道變應性疾病最常見的吸入性變應原[10]，兒童顯著高于成人[11]，而塵螨陽性率隨溫度與濕度的增高而增加，南方地區尤為明顯。

SCIT 是目前可能改變變應性疾病自然進程的一線治療方法，按濃度與劑量由低到高給予易感個體相應的變應原，干擾機體免疫反應，誘導機體產生臨床及免疫耐受，長期緩解癥狀、減少藥物的使用并預防新變應原的產生[12]。在最新的國內變應性鼻炎、兒童支氣管哮喘診斷和治療指南中明確提出將變應原特異性免疫治療作為主要的治療方法，臨床推薦使用[6]。且在兒童患者中表現出良好且長期穩定的臨床效果[13-14]。

SCIT 通過調節變應性疾病的潛在免疫機制發揮治療作用，從總體上看，是一種低風險且耐受性良好的療法，但臨床上也會出現局部和全身不良反應。局部反應最為常見，對后續治療影響不大，嚴重的全身反應則可能會危及患者生命。既往研究提示，SCIT 致全身不良反應發生率0.84%～46.7%，均發生于注射后30min 以內，兒童可能更易發生全身不良反應[9，15-16]。本研究結果提示，SCIT 出現全身不良反應患兒為19例（28.8%），發生針數為52 針（2.89%），在維持治療階段出現較多，以Ⅰ級不良反應為主。

研究表明，SCIT 致全身不良反應的危險因素有：患者自身相關因素（是否伴哮喘，是否小年齡，注射前后健康狀態）；變應原因素，變應原注射劑量上升及大劑量變應原注射可能是全身不良反應的高發危險因素，特別是患者有可能暴露在大劑量變應原環境中時[5，17]。生物學研究證明，環境溫度和濕度是影響塵螨生存的重要條件，由于一年四季環境溫濕度的變化，影響塵螨孳生程度，理論上在塵螨密度大的季節，可能會影響SCIT 致全身不良反應的發生率[1]。故同一季節不同地區或同一地區不同季節，SCIT 致不良反應發生率均可不同。

本研究發現，SCIT 致全身不良反應發生比例最高月份為9、10 月，季節分布中以秋季比例最高，與既往研究結果相似[18]。本研究進一步將SCIT 每次注射前1 個月的平均環境溫度分為三個區間：＜18℃，18～28℃，＞28℃。當環境溫度≥18℃不良反應比例增高，其中18～28℃溫度區間出現全身不良反應比例最高（P＜0.05）；將SCIT 治療前1 個月的平均環境濕度以70%為界分為兩個區間，當平均環境濕度≥70%時全身不良反應發生率升高，但本研究提示該差異無統計學意義，考慮杭州處于亞熱帶季風氣候，全年濕度差異不顯著，故各個季節環境濕度對塵螨生長影響差異較小，對SCIT 治療全身不良反應的影響較小。

塵螨喜好潮濕，怕熱、怕冷、怕干燥。其孳生最適宜的溫度20～25℃，相對濕度70%～75%，溫度和濕度降低，螨的發育時間延長，杭州秋季的溫濕度水平為塵螨生長提供了最適宜的環境。既往研究亦提示，杭州秋季塵螨陽性率最高，呼吸道變應性疾病發病率最高，亦支持杭州秋季環境塵螨密度較高[19]。變應性疾病患兒暴露于高密度的塵螨環境中，患兒吸入后激發了機體更強的變態反應，SCIT 致全身不良反應的風險因此增大。本研究提示，環境平均溫度在18～28℃，環境平均濕度≥70%時，對SCIT 出現全身不良反應的影響較明顯。

近年來，兒童呼吸道變應性疾病的發病率呈現不斷增長趨勢，特異性免疫治療作為“對因”治療，地位越來越重要。在SCIT 治療過程中，則需注意控制各種影響因素提高其有效性及安全性。本研究提示，在不良反應可能高發的季節，更應加強患者SCIT 治療前后的監測和隨訪，加強患者健康教育和環境控制，減少其接觸變應原的可能性，避免全身不良反應的發生。