基于數(shù)據(jù)挖掘探討邵征洋治療兒童抽動(dòng)障礙用藥規(guī)律

林成雷 蔡超麗 林婷婷 張春輝 劉 玥 邵征洋

抽動(dòng)障礙是一種多見(jiàn)于兒童時(shí)期起病，以重復(fù)、無(wú)規(guī)律的發(fā)生性抽動(dòng)或運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)為典型臨床特征，常合并注意缺陷多動(dòng)障礙、情緒障礙等神經(jīng)精神性疾病[1]。該病抽動(dòng)癥狀可呈波浪式遞進(jìn)，時(shí)而明顯時(shí)而輕微；舊的抽動(dòng)癥狀可被新的所取代，或在既有癥狀基礎(chǔ)上疊加新發(fā)癥狀[2]。目前，治療兒童抽動(dòng)障礙的西藥多為多巴胺受體阻滯劑，包括硫必利、舒必利、氟哌啶醇等藥物，但其復(fù)發(fā)率較高及不良反應(yīng)明顯。邵征洋教授為浙江省名中醫(yī)，從事中醫(yī)兒科臨床工作三十余年，對(duì)治療兒童抽動(dòng)障礙頗有心得。本文通過(guò)采集邵征洋教授治療抽動(dòng)障礙的中醫(yī)首診處方來(lái)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)用藥配伍規(guī)律進(jìn)行研究，以期總結(jié)邵教授治療兒童抽動(dòng)障礙的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年7 月—2020 年6 月邵征洋教授在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科門診診治的兒童抽動(dòng)障礙病案共107 例中所開(kāi)具的首診處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組制定的《兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)（2017實(shí)用版）》[3]、新世紀(jì)規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》[4]：（1）起病年齡在18 歲之前；（2）呈現(xiàn)出單種或多種發(fā)聲性或（和）運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)，可表現(xiàn)出頻頻、不規(guī)則及機(jī)械刻板的動(dòng)作或發(fā)聲，但不必同時(shí)出現(xiàn)；（3）抽動(dòng)癥狀初次發(fā)作后，癥狀發(fā)作的頻率可以增加或減少；（4）排除某些藥物（如安非他命、可卡因）或內(nèi)科疾病（如病毒感染后腦炎、亨廷頓舞蹈癥）引起的抽動(dòng)障礙。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床信息，包括基本信息、四診、診斷、處方完善者；（3）服用中藥顆粒劑或湯劑治療者；（4）就診次數(shù)≥3 次；（5）經(jīng)過(guò)邵教授診治后癥狀基本消失，中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)[5]達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)及以上的病例。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）同時(shí)服用硫必利、舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等藥物治療者；（2）合并如腎臟、代謝類或血液、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病；（3）臨床信息不全者。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)錄入 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例信息進(jìn)行收集和匯總。采用Excel 2020 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入信息包括編號(hào)、最主要癥狀、中藥名稱、類別、性味、歸經(jīng)等信息，數(shù)據(jù)由專人錄入，并行雙人交叉核對(duì)，保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及完整性，建立邵征洋教授使用中藥治療兒童抽動(dòng)障礙數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 為了使數(shù)據(jù)挖掘分析更為便利，故對(duì)病例中的中藥名稱、中藥類別、癥狀類數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理，具體參考《中藥學(xué)》[6]《中藥大辭典》[7]及《中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》[8]。如：“米仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“銀花”規(guī)范為“金銀花”等。對(duì)于采取不同炮制方法，所得功效差異較大的中藥，則分別錄入：如“姜半夏”與“法半夏”，“生葛根”與“煨葛根”，“生甘草”與“炙甘草”等。對(duì)于同一種中藥，用藥部位不同，但功效性味差別不大者，按同一種藥物錄入：如“枳殼”按“枳實(shí)”錄入。對(duì)口語(yǔ)化的癥狀表述進(jìn)行統(tǒng)一描述：如“轉(zhuǎn)頭”“搖頭”“伸脖”統(tǒng)一描述為“頭項(xiàng)部抽動(dòng)”，“清嗓”“異常發(fā)聲”描述為“咽部發(fā)聲”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì) 應(yīng)用Excel 2020 統(tǒng)計(jì)錄入中藥的頻次、類別、性味、歸經(jīng)等，并對(duì)其頻數(shù)及頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。運(yùn)用SPSS Statistic 25.0 對(duì)處方中使用頻次≥16 的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對(duì)使用頻次≥16的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最小支持度為：30%，最小置信度為90%。并建立“網(wǎng)絡(luò)圖”節(jié)點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 抽動(dòng)臨床表現(xiàn)頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)病歷107 份，總結(jié)歸納出7 大類抽動(dòng)臨床表現(xiàn)總頻次共96 次。其中，眨眼出現(xiàn)頻數(shù)最高，總頻數(shù)達(dá)58次，頻率為29.60%；其次為咽部發(fā)聲、抽鼻，頭項(xiàng)部抽動(dòng)及口部抽動(dòng)再次之。見(jiàn)表1。

表1 107 份兒童抽動(dòng)障礙病歷臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的初診處方107 首，關(guān)聯(lián)中藥93 味，其中生甘草使用頻數(shù)最高，達(dá)104 次，頻率為97.20%。用藥頻次位列前8 的中藥分別為生甘草、天麻、炒白芍、荊芥、鉤藤、蟬蛻、柴胡、防風(fēng)。見(jiàn)表2。

2.3 藥物類別統(tǒng)計(jì) 對(duì)93 味中藥進(jìn)行類別統(tǒng)計(jì)，可分為清熱藥、補(bǔ)虛藥、安神藥等17 類。將各類藥物按藥味數(shù)由高到低排列，排名前6 的藥物類別（藥味數(shù)≥4）分別是清熱藥、補(bǔ)虛藥、平肝息風(fēng)藥、化痰止咳平喘藥、安神藥、活血化瘀藥。見(jiàn)表3。

2.4 藥物性味統(tǒng)計(jì) 對(duì)93 味中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。其中藥性可分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫7類，使用頻次前5 位的分別為溫、寒、微寒、平、微溫5類。藥味可分為酸、微苦、苦、甘、微辛、辛、咸、淡、澀9種。其中使用頻次前5 位的分別為甘、苦、辛、咸、微苦5 類藥。見(jiàn)表4。

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用IBM SPSS Mode-ler 18.0 軟件Apriori 算法對(duì)使用頻次≥16 的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以挖掘潛在藥物組合。設(shè)支持度≥30%（即A 藥與B 藥在所有內(nèi)服處方中出現(xiàn)的概率），置信度≥90%（即處方中使用A 藥的同時(shí)使用B 藥的概率），共得到24 對(duì)二藥組合。此外，對(duì)彼此之間>80 的鏈接進(jìn)行描繪分析，以構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。見(jiàn)表5、圖1。

表3 93 味治療兒童抽動(dòng)障礙中藥藥物類別統(tǒng)計(jì)

表4 93 味治療兒童抽動(dòng)障礙中藥藥性藥味分布

圖1 邵征洋治療兒童抽動(dòng)障礙的常用藥物（頻次≥16）關(guān)聯(lián)圖

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistic 25.0 對(duì)所有處方中使用頻次前22 位的中藥（使用頻次≥16）進(jìn)行聚類分析，得出聚類樹(shù)狀圖，根據(jù)樹(shù)狀圖對(duì)中藥進(jìn)行分類，共提取到7 個(gè)聚類方。具體結(jié)果見(jiàn)表6、圖2。

表5 使用頻次≥16 中藥二聯(lián)關(guān)系結(jié)果

表6 使用頻次≥16 中藥聚類方藥物組成、功效

3 討論

兒童抽動(dòng)障礙多表現(xiàn)為頭面部、四肢軀干頻發(fā)而不受自主控制的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及發(fā)聲抽動(dòng)。根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可歸中醫(yī)“慢驚風(fēng)”“抽搐”等范疇。《證治準(zhǔn)繩》對(duì)此曾有論述：“水生肝木……兩手下垂，時(shí)復(fù)動(dòng)搖不已，名曰慢驚。”邵征洋教授認(rèn)為“外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)”乃兒童抽動(dòng)障礙最為常見(jiàn)之病機(jī)，“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)”為核心病機(jī)，因此提出“內(nèi)外風(fēng)同治”的治療思想。

從患兒抽動(dòng)臨床表現(xiàn)分析來(lái)看，出現(xiàn)頻率最高的臨床表現(xiàn)為眨眼及咽部發(fā)聲，兩者占總出現(xiàn)頻率的58.68%（111/196）。邵征洋教授認(rèn)為，風(fēng)邪乃其關(guān)鍵之致病因素。正所謂“風(fēng)氣通于肝”“目為肝之竅”，風(fēng)邪其性輕揚(yáng)開(kāi)泄，易襲陽(yáng)位，而目居高位，首當(dāng)其沖，風(fēng)邪客于眼瞼，使瞼癢不已，故不斷眨眼[9]。與目類似，口咽部亦處高位，且為多條經(jīng)脈交匯之處，因而常易受風(fēng)邪所侵，發(fā)為異聲。

圖2 系統(tǒng)聚類分析樹(shù)狀圖

從邵征洋教授治療兒童抽動(dòng)障礙用藥頻數(shù)分析可知，生甘草使用頻數(shù)最高，使用率達(dá)97.20%。頻數(shù)排名前8 的藥物，除去甘草外，依次為天麻、炒白芍、荊芥、鉤藤、蟬蛻、柴胡、防風(fēng)。結(jié)合臨床處方習(xí)慣，可以發(fā)現(xiàn)邵教授善用六味湯加減治療兒童抽動(dòng)障礙。六味湯源于清代《喉科指掌》，其原方由荊芥、防風(fēng)、桔梗、甘草、僵蠶、薄荷等六味藥物組成。方中炒白芍與甘草相伍，取芍藥甘草湯之義，酸甘化陰，柔筋止搐；柴胡入肝經(jīng)，理氣通達(dá)；天麻、鉤藤平肝息風(fēng)，以平內(nèi)風(fēng)；荊芥、防風(fēng)祛風(fēng)解表，以散外風(fēng)；為防過(guò)敏，多將原方之僵蠶易為蟬蛻。邵征洋教授認(rèn)為兒童抽動(dòng)障礙多由“外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)”所致，因此首當(dāng)從“風(fēng)”論治，既應(yīng)祛散外風(fēng)，又需平息內(nèi)風(fēng)[10]。此外，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，常兼它邪合而傷人，是以在治療同時(shí)需兼顧其他致病因素。

藥物類別統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，邵征洋教授治療兒童抽動(dòng)障礙多運(yùn)用如連翹、黃芩等清熱藥，以及炒白術(shù)、甘草、太子參等補(bǔ)虛藥，生牡蠣、白蒺藜、僵蠶等平肝息風(fēng)藥次之，桔梗、姜半夏等化痰止咳平喘藥再次之。邵征洋教授認(rèn)為，小兒脾常不足，且現(xiàn)代兒童多好辛辣甜膩煎炸之品，易釀痰生熱，繼而引動(dòng)肝風(fēng)，故抽動(dòng)頻作。可見(jiàn)，邵征洋教授治療小兒抽動(dòng)障礙貫徹標(biāo)本兼治的思路，既針對(duì)小兒“脾常不足”的生理特點(diǎn)，注重“補(bǔ)脾益氣”之法以固其本，同時(shí)兼顧“清熱化痰平肝”之法使實(shí)邪祛而正復(fù)安。

從藥物性味分析來(lái)看，邵征洋教授治療小兒抽動(dòng)障礙用藥以溫性藥物最為多見(jiàn)，其次為寒性及微寒藥物，少有大寒大熱之品。而在藥味上則以甘味藥出現(xiàn)頻率最高，苦、辛味藥物次之，甘藥補(bǔ)益和中，苦藥清熱燥濕，辛藥發(fā)散行氣。通過(guò)對(duì)藥物性味分析可得，邵征洋教授用藥遵循“因人制宜”原則，考慮到小兒“臟腑嬌嫩”的生理特點(diǎn)，臨證用藥極少使用峻劑。《溫病條辨》曰：“治上焦如羽，非輕莫舉。”斟酌到風(fēng)邪上犯清竅乃抽動(dòng)致病的重要原因，故臨證時(shí)多用辛而微溫之荊芥、防風(fēng)等以透邪祛風(fēng)，苦而微寒之連翹疏散風(fēng)熱，透散衛(wèi)分表邪。同時(shí)，重視張仲景“病痰飲者，當(dāng)溫藥和之”之思想，臨床上亦常用辛溫之陳皮、姜半夏以消痰濁。

關(guān)聯(lián)規(guī)律分析顯示，邵征洋教授治療小兒抽動(dòng)障礙常用藥對(duì)共25 組，其藥物多為解表藥。置信度最高的四組藥對(duì)分別是生甘草→桔梗、荊芥→薄荷、生甘草→玄參、荊芥→防風(fēng)。反映出風(fēng)邪侵襲，引動(dòng)內(nèi)風(fēng)為該病最常見(jiàn)之病機(jī)。同時(shí)，上述諸種藥物多為六味湯之組成，提示可將六味湯作為治療風(fēng)邪侵犯，引動(dòng)內(nèi)風(fēng)型抽動(dòng)之基礎(chǔ)方。

通過(guò)系統(tǒng)聚類分析，可將相仿的藥物分為數(shù)個(gè)配伍關(guān)聯(lián)緊密的藥物聚類組合。將使用頻次≥16 的前22 味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共提取到七組常用聚類方：

C1 方包括黃芩、陳皮、姜半夏、茯苓4 種中藥，此為二陳湯加減。《醫(yī)方集解》曾有記載：“治痰通用二陳。”邵征洋教授認(rèn)為在兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)病過(guò)程中，“痰濕”乃重要致病因素。因此，取陳皮、姜半夏、茯苓燥濕化痰。考慮小兒“純陽(yáng)”，疾病易從陽(yáng)化熱，故常加入黃芩以清熱燥濕。此聚類方為治療脾虛痰聚型之抽動(dòng)障礙之基礎(chǔ)方。

C2 方包括生甘草、炒白芍、天麻、鉤藤4 味中藥，此組聚類方為芍藥甘草湯合天麻、鉤藤。小兒肝常有余，肝火旺盛而灼傷陰血，筋失血養(yǎng)而肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)[11]。正如張介賓曾對(duì)此論述道：“肝虛則為筋急血燥，為抽搐頸強(qiáng)，為斜視目證。”邵征洋教授認(rèn)為，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)為兒童抽動(dòng)障礙發(fā)病過(guò)程中最核心病機(jī)。因此，治以酸甘養(yǎng)陰，養(yǎng)血柔肝之芍藥甘草湯，佐以平肝息風(fēng)之天麻、鉤藤，共奏平肝息風(fēng)，柔筋止搐之功。

C3 方包括桔梗、薄荷、玄參、荊芥、防風(fēng)、蟬蛻6味中藥。此組聚類方由《喉科指掌》中的六味湯化裁而來(lái)。清代張宗良曾于此書中著曰：“漱咽喉七十二癥總方六味湯：治一切咽喉，無(wú)論紅白，初起之時(shí)，漱一服可愈。”邵征洋教授認(rèn)為，以反復(fù)清嗓、異常發(fā)聲為主要表現(xiàn)的抽動(dòng)患兒，多因風(fēng)邪挾痰，侵襲咽竅所致。是以，取六味湯疏風(fēng)祛痰，宣散利咽之力，則風(fēng)散痰祛，異聲可消。邵征洋教授常用此方治療以咽部發(fā)聲為主要表現(xiàn)的抽動(dòng)患兒。

C4 方包括柴胡、生牡蠣、生葛根3 味中藥。此組聚類方取自《傷寒論》中“柴胡加龍骨牡蠣湯”方義。現(xiàn)代社會(huì)家庭中，家長(zhǎng)的教育方式常存在不合理之處，如寵愛(ài)放任過(guò)度，憧憬期盼過(guò)高，干預(yù)過(guò)問(wèn)太多等，皆會(huì)對(duì)小兒后天性格的養(yǎng)成產(chǎn)生不利影響，使其行為舉止日漸情緒化，導(dǎo)致肝郁氣滯，郁而化熱，熱盛動(dòng)風(fēng)，發(fā)為抽動(dòng)[12]。本聚類方中柴胡和解里外、疏肝解郁，生牡蠣潛陽(yáng)補(bǔ)陰、重鎮(zhèn)安神，葛根解肌退熱，三藥常共用，以達(dá)疏肝解郁，清熱鎮(zhèn)驚之功。同時(shí)，葛根為手足陽(yáng)明經(jīng)要藥，其性辛散，可舒經(jīng)活絡(luò)，緩解項(xiàng)背癥狀。邵征洋教授常用此藥治療以頭項(xiàng)部抽動(dòng)為主要表現(xiàn)的抽動(dòng)患兒。

C5 方包括連翹、谷精草2 味中藥。此組聚類方是邵征洋教授治療以眨眼為主要表現(xiàn)的抽動(dòng)障礙之常用藥對(duì)。谷精草性平，味辛、甘，入肝經(jīng)，有清風(fēng)明目之功，《本草綱目》對(duì)此曾有論述：“體輕性浮，能上行陽(yáng)明分野，凡治目中諸病，加而用之，甚良。”邵征洋教授常用疏散清降之連翹與之配伍，兩藥合用共奏清熱透邪，清肝明目之功。

C6 方包括制遠(yuǎn)志、僵蠶。此組聚類方為邵征洋教授治療外風(fēng)與痰濁交阻，共引內(nèi)風(fēng)之常用藥對(duì)。制遠(yuǎn)志性溫，味辛、苦，有養(yǎng)心安神，祛痰開(kāi)竅之功。僵蠶性平，味咸、辛，有息風(fēng)止痙，祛風(fēng)化痰之功。兩藥合用，散風(fēng)開(kāi)竅，息風(fēng)止痙，化痰安神。

C7 方為三葉青單味中藥。三葉青性寒，味苦，有清熱利咽，祛風(fēng)化痰之效[13]。邵征洋教授常用此藥治療兒童喉部疾病，如咽喉腫痛，喉源性咳嗽等，療效頗佳。在該病中，多用此藥治療以咽部發(fā)聲為主要表現(xiàn)，且熱象較明顯的抽動(dòng)患兒。

綜上所述，邵征洋教授治療兒童抽動(dòng)障礙以“內(nèi)外風(fēng)同治”為治療原則，同時(shí)，針對(duì)小兒脾虛肝亢的生理特點(diǎn)，兼顧健脾、祛痰、疏肝之法。臨床上，常將該病分為風(fēng)邪侵犯型、脾虛痰聚型、肝郁氣滯型3 種證型。邵教授治療該病的基本思路為“藥-癥-證-方”體系，其中“癥”是治療中最核心的著力點(diǎn)。本體系可解釋為：（1）癥-證-方相應(yīng)：根據(jù)不同的臨床癥狀可對(duì)應(yīng)不同的證型，而每個(gè)證型都有相對(duì)應(yīng)的方劑匹配治療，如風(fēng)邪侵犯型——六味湯加減；脾虛痰聚型——二陳湯加減；肝郁氣滯型——小柴胡類方或四逆散加減等。（2）藥-癥相應(yīng)：運(yùn)用不同的藥物去針對(duì)治療相對(duì)應(yīng)的癥狀。如眨眼明顯用連翹、谷精草、白蒺藜、菊花等；咽部發(fā)聲可用玄參、射干、三葉青、西青果等；抽鼻動(dòng)作明顯加辛夷、白芷等；頭項(xiàng)部抽動(dòng)加葛根、伸筋草等。通過(guò)此次數(shù)據(jù)挖掘分析，揭示了邵教授治療兒童抽動(dòng)障礙的用藥規(guī)律及從“風(fēng)”論治兒童抽動(dòng)障礙的學(xué)術(shù)思想。