基于數據挖掘蔡宛如治療咳嗽變異性哮喘用藥規律

俞正秋 戴冠冕 馮 思 蔡宛如

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是支氣管哮喘的一種亞型，是成人慢性咳嗽最常見的原因之一[1]。與典型的哮喘不同，CVA 通常僅表現為咳嗽，尤其是夜間咳嗽，而沒有明顯喘息或呼吸困難的癥狀。由于相對不顯著的臨床表現，CVA 患者更容易被漏診，約有30%～40%的患者會發展成典型哮喘[2-3]。由于CVA 的病理基礎和典型哮喘相同，因此西醫治療CVA 的策略與典型哮喘相同，通常給予吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β2 受體激動劑（LABA）緩解頑固性咳嗽癥狀。中醫雖無關于CVA的統一病名，但可歸入“咳嗽”“風咳”“哮病”“頑咳”等范疇，現代中醫對CVA 病因病機、治療方法認識多樣[4-6]。蔡宛如教授從事臨床和教學工作三十余載，在診治呼吸系統疾病方面擁有豐富的經驗。本文采用回顧性分析和數據挖掘的方法探尋蔡宛如教授辨治CVA 的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2019 年7 月1 日—2020 年7月1 日期間蔡宛如教授于浙江中醫藥大學附屬第二醫院名中醫館每周一、三上午診治的43 例CVA 患者病例，共172 首處方。

1.2 診斷標準 參考中華醫學會呼吸病學分組哮喘學組《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》制定的CVA診斷標準[1]：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；（2）支氣管激發試驗陽性，或PEF 平均變異率＞10%，或支氣管擴張試驗陽性；（3）抗哮喘治療有效；（4）排除其他病因引起的咳嗽。

1.3 納入標準 符合上述CVA 診斷，且為第一診斷的患者。

1.4 排除標準（1）治療無效的病例；（2）病歷記載不完整的病例；（3）合并其他嚴重原發性疾病如嚴重感染、惡性腫瘤、心腦血管意外的病例。

1.5 數據錄入和核對 利用Microsoft Excel 構建蔡宛如教授治療CVA 病案數據框，里面包含患者姓名、編號、性別、就診時間、癥狀、舌脈、方藥等。為確保數據的正確性，錄入完成后由雙人再次單獨核對。

1.6 數據規范化 參照《中藥學》[7]教材和《中藥大辭典》[8]將所有中藥藥名規范化，例如“野蕎麥根”歸入“金蕎麥”，“棗仁”歸入“酸棗仁”。

1.7 數據處理 應用SPSS Statistics 25 軟件對Excel 數據庫中信息進行頻次、頻率等描述性分析。對頻次排名前20 的高頻次中藥進行聚類分析，以二分類平方歐式距離作為度量標準，組間聯接為聚類方法，使用譜系圖顯示結果。使用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法進行關聯規則分析，設置支持度50%，最小置信度80%。支持度為同時出現A 藥和B 藥的處方占總處方數的比例，置信度為出現A藥中又出現B 藥占出現A 藥處方數的比例。

2 結果

2.1 治療CVA 用藥頻次分析 對172 首處方中所有藥物進行頻次統計分析，發現共應用97 味中藥，使用頻次共2075 次。97 味藥物中至少使用1 次，最多使用148 次。使用頻率≥50%的藥物為桔梗、防風、柴胡、北沙參、麻黃、蟬衣、厚樸、白芍、白前、姜半夏、黃芪。使用頻次排在前40 的藥物見表1。

2.2 治療CVA 藥物類別統計 對97 味中藥的功效進行分類，可分為清熱藥、補虛藥、止咳平喘化痰藥、解表藥等15 類，排名前三的藥物類別為清熱藥、補虛藥和止咳平喘化痰藥。見表2。

2.3 治療CVA 藥物四氣五味、歸經統計 97 味中藥根據藥性可分為寒、溫、平、微寒、微溫、涼、熱，根據藥味可分為甘、苦、辛、微苦、酸等。蔡教授治療CVA 藥物藥性以寒、溫、平、微寒為主，藥味主要以甘、苦、辛為主，歸經藥物中以歸肺經的藥物最多，使用頻次為64 次（26.67%），歸心包經的藥物最少，使用頻次為1 次（0.42%），見表3-5。

2.4 高頻藥物關聯規則分析 使用IBM SPSSModeler 18.0 對使用頻率排名前20 藥物進行關聯規則分析，設置支持度≥50%，置信度≥80%，其中兩味中藥組合有18 對，三味中藥組合有9 對，見表6，圖1。

表1 172 首治療咳嗽變異性哮喘處方使用頻次排名前40 的藥物

表2 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物類別統計

表3 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物四氣分布統計

表4 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物五味分布統計

表5 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物歸經分布統計

2.5 治療CVA 藥物系統聚類分析 對頻次排名前20 的藥物進行系統聚類，生成聚類結果（見圖2）。圖中縱坐標代表各種高頻中藥，橫坐標代表藥物距離，距離越短，代表兩種藥物之間共性越大。結合圖形共提取出7 組核心藥物，見表7。

3 討論

對排名前20 的藥物進行分析，可以發現蔡宛如教授治療CVA 的高頻藥物中以消熱藥補虛藥、化痰止咳平喘藥為主，補虛藥有黃芪、太子參、當歸等，化痰止咳平喘藥有桔梗、白前、姜半夏等，解表藥有柴胡、防風、麻黃等，其中補虛藥主要以補氣補血為主。CVA 為慢性咳嗽最主要的原因，該類患者?？人匀站茫涤诜?，遇風邪而引觸，多為邪實正虛之證，發作時邪實為主，緩解時正虛為主。故蔡教授認為，治療時除解表驅散風邪，祛痰理氣止咳平喘外，還應注意顧護正氣，故多加用補虛藥。

本研究分析得出四氣中最常用的為寒性、溫性藥物，其中寒性藥物使用頻率最高，五味中甘、苦、辛味藥物使用頻率較高。蔡宛如教授認為該病重要病因是風邪犯肺，風性善行而數變，風盛則攣急，咳嗽反復發作，風熱主常表現為咳嗽痰黃，咽干痛，涕黏，喜冷飲，舌紅苔薄黃，脈浮數，用藥以寒涼為主，風寒為主常表現為咳嗽痰白，涕清，苔薄白，脈浮緊，用藥以溫熱為主，后期咳嗽反復發作，耗竭體內陰液，多用滋陰潤肺藥物。辛味藥能散、能行，甘味藥能補、能緩，苦味藥能瀉、能燥、能堅。CVA 患者多因風邪誘發，合并過敏性癥狀，宜用解表疏風通竅藥物，發作期痰熱壅肺氣盛，宜用苦瀉藥物，緩解期肺脾腎氣虛，宜補肺健脾益腎藥物。歸經分析提示以肺、脾、胃經藥物為主，與該病病因病機相符。

表6 常用中藥關聯度分析（%）

圖1 治療咳嗽變異性哮喘常用藥物關聯圖

圖2 治療咳嗽變異性哮喘中藥系統聚類樹狀圖

表7 核心藥物組成及功效

關聯分析得出蔡教授治療CVA 用藥主要以桔梗、麻黃、白前、蟬衣為核心的疏風解表、止咳平喘藥，姜半夏、柴胡、厚樸為核心的疏肝理氣、燥濕化痰藥，以及黃芪、防風、北沙參、白芍為核心的養陰潤肺、補肺健脾藥。蔡宛如教授認為，治療CVA 當以“宣肺降氣豁痰，健脾補肺益氣”為原則?！胺螢樯鷼庵?，脾胃為生氣之源”，在治療上除了注意顧護肺宣發肅降功能，還應注意調理脾胃。此外，蔡宛如教授指出現代社會節奏快，人們普遍精神壓力較大，肝易疏泄失調，進而肝氣郁結，肝氣郁而不升，則肺氣逆而不降，氣逆于上表現為咳嗽氣喘。全身氣機不暢則津液輸布失常，聚而為痰，氣與痰結，上犯咽喉表現為咳嗽咳痰。故臨床治療CVA 時，常加入疏肝理氣、燥濕化痰之品，藥證相符，奏效更為顯著。

通過聚類分析得到7 組核心藥物。（1）桔梗、柴胡、厚樸。厚樸降沖止咳，消脹定喘，柴胡清膽經郁火，瀉心經煩熱，桔梗宣肺利咽，排痰散結。臨床上CVA 患者常合并焦慮，西醫治療以對癥治療、心理疏導為主，必要時加用抗焦慮等精神類藥物。蔡宛如教授認為這種情況為“肝氣郁結”。肝主升發，肺主肅降，兩者共同調暢氣機，而當情志不舒時，肝氣郁結，反侮肺金，肺失宣降則發為咳嗽，故治療多用既能止咳平喘又能疏肝解郁調理氣機之品，肝氣舒張則情志暢，肺氣肅降則咳喘平。（2）麻黃、蟬衣、白前。麻黃發汗散寒，宣肺平喘，白前瀉肺降氣，下痰止嗽，二者相須而用平喘降氣之功加倍，蔡宛如教授常將此用于CVA 急性發作期患者。蟬衣解痙散風，在麻黃、白前基礎上加用蟬衣，尤針對表現為連續性嗆咳、痙攣性咳嗽的患者。（3）北沙參、白芍。北沙參專擅補肺陰，清肺火。白芍養血柔肝，緩中止痛，斂陰止汗，尤善治咳喘，清代《本草詳節》提到：“主脾虛中滿……肺急脹逆，咳喘。”兩藥合用可滋養肺陰，收斂肺氣。（4）黃芪、白術、防風。此三味藥為玉屏風散組成成分。黃芪甘溫，內補脾肺益氣，外能固表止汗，白術加強黃芪健脾益氣、固表止汗功效，防風祛風解表，能制黃芪補益之性，固表而不留邪，驅邪而不傷正，三藥合用，補中寓散，散中寓補。CVA 病情遷延，肺氣必虛，玉屏風散藥性溫和，攻補兼施，常用于CVA 后期。（5）麥冬、當歸、太子參。該藥物組合演化自生脈散。太子參性平，相較人參清補而不燥熱，與麥冬合用能補肺益氣、養陰潤肺，適合于肺氣陰兩虛證。當歸性溫，為生血活血之主藥，能宣通氣分，為血中之氣藥?！渡褶r本草經》記載“當歸主咳逆上氣”，蔡宛如教授認為在大隊滋陰清熱藥物中加入當歸可溫通血脈，使得所補陰血運行周轉于肺臟，肺宣發肅降有權，咳逆上氣自平。（6）姜半夏、蘇梗。半夏降逆化痰，以散痰結，《名醫別錄》云：“消心腹胸膈痰熱滿結，咳嗽上氣?！碧K梗理氣寬中，《藥品化義》云：“能使郁滯上下宣行。”二者合用起到調理氣機、降逆平喘的作用，肺氣得以宣發，清肅之令得行，氣道通利，則咳嗽自解。（7）遠志、杏仁、蒼耳子、浙貝。遠志安神益智，祛痰解郁，《本經》謂“主咳逆傷中”，杏仁祛痰止咳，平喘潤肺，蒼耳子散風除濕，通鼻竅，浙貝清熱散結，化痰止咳，四藥合用共奏止咳化痰、平喘潤肺、通竅散結的功效。

綜上所述，本研究對蔡宛如教授治療CVA 用藥進行了深入的分析，現歸納出以下用藥規律：蔡教授用藥以寒涼、清補為主，尤其重視滋養肺津，補肺氣、疏肝氣、益脾氣，使周身氣機通暢，肺氣得以宣發，清肅之令得行；在臨床辨證的基礎上常運用祛風止痙、宣肺平喘、化痰止咳、疏肝解郁、降氣泄熱、斂肺固表、滋陰清熱、健脾益氣等治法。本研究通過多種分析方法相結合的數據挖掘方式，客觀量化地反映了蔡宛如教授治療CVA 的用藥規律，為臨床用藥提供了有力的參考。但本研究納入處方有限，結果有待進一步分析和臨床驗證。