恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素對慢性乙肝纖維化患者病毒動力學(xué)及安全性的影響

嚴海明 白紅蓮 劉金峰 張青森

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院感染科 528000

病毒不斷增殖、肝纖維化是慢性乙肝患者重要病理改變，可引起多種并發(fā)癥，最終可能導(dǎo)致肝硬化、肝癌等威脅患者生命[1]。抗病毒治療是現(xiàn)階段治療慢性乙肝患者的主要方式，該治療方式可對乙肝病毒復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，減少肝細胞損傷，減緩肝纖維化進程。臨床常采用恩替卡韋治療慢性乙肝患者，可有效阻斷病毒復(fù)制過程，但長期使用該藥易產(chǎn)生耐藥性[2]。相關(guān)研究指出聚乙二醇干擾素在慢性乙肝患者中具有良好應(yīng)用效果[3]。基于此，本研究探討恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素對慢性乙肝纖維化患者病毒動力學(xué)及安全性的影響。具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年2月—2019年6月于我院接受治療的85例慢性乙肝纖維化患者臨床資料，視其藥物治療方案的不同分為對照組(42例)與觀察組(43例)。觀察組中男26例，女17例；年齡26～54歲，平均年齡(39.75±4.96)歲；病程9個月～3年，平均病程(1.82±0.63)年。對照組中男23例，女19例；年齡28～55歲，平均年齡(39.67±4.92)歲；病程10個月～3年，平均病程(1.89±0.64)年。統(tǒng)計學(xué)比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，研究具有可對比性。

1.2 入選標準 (1)納入標準：符合慢性乙型肝炎相關(guān)診斷標準[4]；存在明顯肝纖維化改變；臨床資料與影像學(xué)資料均完整者。(2)排除標準：對試驗藥物過敏者；合并肝硬化、肝衰竭等其他肝部疾病；妊娠或哺乳期女性；入組前6個月接受乙肝相關(guān)治療者。

1.3 方法 對照組接受利尿、補充白蛋白、護肝、保肝等常規(guī)對癥治療，同時口服恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20100019，規(guī)格：0.5mg×14片×2板)1片/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，皮下注射聚乙二醇干擾素(瑞士-F.Hoffmann-La Roche Ltd，國藥準字J20160077，規(guī)格：0.5ml∶180μg)180μg/次，每周1次。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.4 評價指標 (1)分別于治療前及治療6個月后，采集兩組入選者空腹靜脈血4～5ml，離心取血清，通過放射免疫法對兩組肝纖維化指標進行檢測，包括透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。(2)分別于治療前及治療6個月后，通過PCR儀器對兩組入選者乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)進行測定，肝功能正常，且HBV-DNA低于1 000co/ml為完全應(yīng)答；HBV-DNA減少幅度在10 000co/ml以上為病毒學(xué)應(yīng)答。(3)記錄兩組入選者不良反應(yīng)(貧血、心悸、腎功能異常)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化指標 治療6個月后，兩組患者HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平均低于治療前，且與對照組相比，觀察組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前6個月后肝纖維化指標比較

2.2 病毒動力學(xué) 治療6個月后，與對照組相比，觀察組完全應(yīng)答及病毒學(xué)應(yīng)答率均更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療6個月時病毒動力學(xué)比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.30%)與對照組(4.76%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

慢性乙肝患者由于炎癥介質(zhì)等多種因素刺激，肝細胞逐漸壞死，肝細胞修復(fù)時纖維結(jié)締組織生成與降解平衡紊亂，致使肝臟逐漸纖維化[5]。肝纖維化是慢性乙肝患者疾病發(fā)展過程中危害性最大的病理改變，積極采取有效的治療措施對延緩患者病情發(fā)展具有重要意義。

慢性乙肝患者治療的關(guān)鍵在于抗病毒。恩替卡韋為環(huán)戊酰鳥苷類似物，通過磷酸轉(zhuǎn)化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV多聚酶活性，進而阻斷病毒復(fù)制，不斷清除HBV，達到治療目的；恩替卡韋半衰期較長，可達15h，有助于在機體持續(xù)發(fā)揮強效抗病毒作用，但單純使用該藥仍存在一定局限[6]。肖瑤等[7]研究指出，恩替卡韋與聚乙二醇干擾素聯(lián)合使用抗乙肝病毒效果顯著，且具有良好的治療安全性。HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C是評估肝纖維化的重要指標，其中HA為糖胺多糖，主要由肝星狀細胞合成，肝受損時，HA降解減少、合成增多，致使血清HA水平上升；PCⅢ為纖維細胞合成，肝細胞受損時，可減弱內(nèi)肽酶水解作用，升高血清PCⅢ水平；LN為構(gòu)成基底膜的糖蛋白，通過對該指標檢測可反映毛細血管纖維化；Ⅳ-C為基底膜的主要成分，肝臟受損后，Ⅳ-C大量沉積，可加速肝竇毛細血管纖維化[8]。本研究采用恩替卡韋與聚乙二醇干擾素協(xié)同治療慢性乙肝纖維化患者，結(jié)果顯示，治療6個月后，觀察組HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平較對照組低，提示聯(lián)合治療利于減緩肝纖維化進程。究其原因在于，聚乙二醇干擾素可特異性結(jié)合細胞表面受體，迅速激活基因轉(zhuǎn)錄，對多種生物效應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，抑制病毒復(fù)制[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，觀察組完全應(yīng)答及病毒學(xué)應(yīng)答均高于對照組，提示聯(lián)合治療效果更佳。究其原因可能是由于兩種藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，增強細胞免疫功能，進一步清除HBV。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)比較無明顯差異，提示聯(lián)合方案具有一定治療安全性。

綜上所述，恩替卡韋與聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療可有效改善慢性乙肝纖維化患者肝纖維化及病毒動力學(xué)，且安全性高。