先天性腎病綜合征1例報告及文獻復習

陳麗穎 李志鑫 饒 睿 劉振球

四川省樂山市人民醫院兒科 614000

先天性腎病綜合征(CNS)通常指出生3個月內發病，臨床表現符合腎病綜合征(NS，大量蛋白尿、低白蛋白血癥、嚴重水腫和高膽固醇血癥)。現將收治的1例CNS患兒的臨床表現、實驗室檢查、治療經過、基因分析等進行總結，并復習相關文獻，提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒女，日齡13d。因“雙下肢浮腫、發現蛋白尿5+d”入院。患兒系第5胎，第2產，孕37+2周，單胎，因母親妊娠合并急性胰腺炎行剖宮產，Apgar評分不詳，產重3 320g，羊水Ⅲ度糞染，量30ml，臍帶、胎盤無異常，否認宮內窘迫，無胎膜早破，無窒息史。生后人工喂養，體重無明顯增長。家族史：患兒父親35歲，母親37歲，母親有胃炎、胰腺炎、高血脂病史，父親身體健康，非近親結婚，有一姐，8歲，腦癱。家人無類似病史，家族中無腎臟病患者。

1.2 檢查 入院查體：體溫36.5℃，脈搏132次/min，呼吸47次/min，血壓95/53mmHg(1mmHg=0.133kPa)，體重3.38kg，身長52cm。外貌成熟兒，反應欠佳，面色、膚色蒼白，雙眼瞼輕度水腫，雙肺聽診呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音。心率132次/min，心音欠有力，律齊，可聞及Ⅱ/Ⅵ級心臟雜音。腹膨隆，腹壁腫脹，無腹壁靜脈曲張，肝右肋下2cm，脾臟肋下未觸及，無移動性濁音，雙下肢腫脹壓之凹陷，會陰部腫脹。實驗室檢查：當地醫院實驗室檢查：(1)尿蛋白3+，潛血2+ ；(2)血生化：ALB 17.5g，腎功無明顯異常。(3)腹部彩超：肝膽胰脾雙腎及腹腔未見明顯異常。(4)胸片：右肺滲出性病變。入院后實驗室檢查：(1)尿液：黃色清亮，潛血1+，蛋白質3+，微量白蛋白定性(+)。(2)入院時查：總蛋白27g/L，白蛋白13.1g/L，血Ca2+1.62mmol/L 。膽固醇7.79mmol/L，甘油三酯4.05mmol/L。出院前查：總蛋白26.6g/L，白蛋白9.3g/L。(3)肌酐3.8μmol/L，尿微量蛋白濃度2.126g/L。(4)免疫Ⅰ號：免疫球蛋白G 0.884g/L，補體C3 0.48g/L，補體C4 0.11g/L。(5)HIV抗體、梅毒抗體、梅毒快速血漿反應素、結核抗體：陰性。(6)腹部彩超：①雙腎形態結構及血供未見明顯異常；②雙側輸尿管未見明顯擴張。(7)胸片：肺炎。(8)因患兒系新生兒，未行腎臟穿刺活檢。

1.3 治療及轉歸 患兒有大量蛋白尿，有嚴重低蛋白血癥，最低時白蛋白<10g/L，水腫，高膽固醇血癥。住院后反復給予人血白蛋白輸注，并給予補鈣、人免疫球蛋白等，經治療患兒白蛋白未提升，還有下降趨勢。入院治療17d后，家長放棄治療出院。

1.4 隨訪 出院時患兒仍存在水腫，出院前最近一次查白蛋白為9.3g/L，患兒于生后4個月左右死亡。

2 基因分析

患兒家系調查未發現家族中有類似疾病的成員。在知情同意情況下，采患兒、父、母的血完善先天性腎病相關基因檢測：發現患兒存在NPHS1p．R1109X(c．3325C>T)，NPHS1p．D310N(c．928G>A)(剪切區)復合雜合突變。如圖1所示。

圖1 患兒基因檢測

發現患兒父親NPHS1基因存在雜合突變，c．3325C>T，(編碼區第3 325號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)，導致氨基酸改變p.R1109X(無義突變)，患兒母親無該位點變異。該變異不屬于多態性位點，在人群中發生頻率極低。見圖2。

圖2 患兒父親基因檢測

發現患兒母親NPHS1基因存在錯義突變，c.928G>A，(編碼區第928號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤)，導致氨基酸改變p.D310N(第310號氨基酸由天冬氨酸變異為天冬酰胺)。患兒父親無該位點變異。該變異不屬于多態性位點，在人群中發生頻率極低。如圖3所示。

圖3 患兒母親基因檢測

3 討論

3.1 CNS的分型和基因突變 CNS根據病因可分為原發性(遺傳性)和繼發性(非遺傳性)，繼發性由多種病原體宮內感染或母親疾病等導致,如梅毒、弓形體、巨細胞病毒、風疹病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒以及瘧疾等，除感染外，母親SLE也可合并CNS[1]。原發性CNS由多個基因突變所致，目前已明確可以導致CNS的基因有NPHS1、NPHS2、WT1、PLCE1、LAMB2等[2]，其中NPHS1、NPHS2編碼蛋白多為腎小球裂孔膈膜蛋白分子，WT1、LMX1B編碼蛋白為正常足細胞功能和發育所必需的轉錄因子或酶，LAMB2編碼蛋白為腎小球基底膜結構分子[3]。本例患兒基因檢測發現存在NPHS1基因雜合突變。本病發病機理為腎小球裂孔隔膜蛋白的編碼基因NPHS1突變導致，導致足細胞足突間的裂孔隔膜受損，從而出現大量蛋白尿。

依據有無其他系統受累，又可分為非綜合征型(non-syndromic)或單發型(isolated)和綜合征型(syndromic)，前者包括:Nephrin基因突變(NPHS1、芬蘭型CNS)、Podocin基因突變(NPHS2)、WT1基因突變(單發型CNS)、PLCε1基因突變和LAMB2基因突變(單發型CNS);后者包括:WT1基因突變(Denys-Drash和Frasier綜合征)、LAMB2基因突變(Pierson綜合征)、LAMB3基因突變(赫茨交界性大皰性表皮松解癥)、LMX1B基因突變(甲—髕綜合征)、線粒體疾病(COQ2、COQ6)、CNS伴腦部畸形、Galloway Mowat綜合征(基因不明)、CNS伴其他畸形(沒有腦部畸形)和CNS伴心室擴大(基因不明)[4]。WT1基因突變為常染色體顯性遺傳，NPHS1、NPHS2、LAMB2和PLCε1等基因突變均為常染色體隱性遺傳[5]。

國外、國內報道CNS較常見的基因突變為編碼nephrin蛋白的NPHS1基因的突變，NPHS1基因突變導致的CNS綜合征，臨床上多指芬蘭型CNS綜合征，目前發現的突變位點數以百計，其中有2個典型突變：Fin-major(p.IJ41fsx91)和Finminor(p.Rll09x)，94%的CNS病例有此兩型突變，前者占78%，后者為16%[6]。

3.2 CNS的治療 對于繼發性CNS，主要針對其原發病治療，如感染所致者，采用強有力的抗感染治療，病情常明顯好轉，不出現不可逆性腎臟損害[7]。對原發性CNS，無特殊有效的治療，類固醇激素或免疫抑制劑治療無效。主要采取對癥治療及營養支持治療。對于大多數原發性CNS患兒，腎移植是唯一有效的治療方式。預后差，病情進行性發展，多死于感染、腎衰竭、出血等。