296例成人大腸埃希菌血流感染的危險因素及預后分析

陳飛燕，宋貴波，牛 敏，單 斌，卯 建

血流感染是嚴重的全身感染性疾病，發病率和病死率均高[1]。大腸埃希菌是臨床分離的革蘭陰性桿菌中最常見的細菌[2]。產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科細菌已成為醫院感染的重要病原菌，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最常見[3]。產ESBL大腸埃希菌耐藥率高于非產ESBL株，臨床預后差異顯著。本研究回顧性分析大腸埃希菌血流感染患者臨床資料，探討產ESBL大腸埃希菌血流感染的危險因素、耐藥情況以及對患者預后的影響，為臨床診治提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 昆明醫科大學第一附屬醫院2017年1月—2019年8月住院診斷為大腸埃希菌血流感染（醫院獲得性）患者共296例。其中產ESBL的大腸埃希菌血流感染患者191例作為觀察組，同期非產ESBL的大腸埃希菌血流感染患者105例作為對照組；按預后將53例預后不良作為觀察組，243例好轉作為對照組。排除標準：年齡＜18歲；重復菌株（僅納入首次分離菌株）；入院時間≤48 h；資料不全者。

1.1.2 診斷標準 大腸埃希菌血流感染：患者入院48 h后出現明顯的全身炎性反應綜合征（SIRS），同時一次或多次血培養中分離出大腸埃希菌，即可診斷為醫院感染大腸埃希菌血流感染[4]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 通過醫院病案檢索系統查詢所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、住院時間、基礎疾病、侵襲性操作、醫院事件、感染部位、預后、體溫和其他實驗室檢查；通過LIS檢驗系統查詢藥敏結果，判斷是否產ESBL。

1.2.2 相關定義 ①基礎疾病：糖尿病、高血壓、慢性肝病、心功能不全、腎功能不全、呼吸衰竭、腫瘤、血液病、胰腺炎等。②ESBL確證試驗：參照美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）2017—2019年版推薦的紙片擴散法進行確證。③醫院事件：包括住院急診、外院轉入、入住ICU、初始抗生素治療不當。④院內死亡：患者在住院期間任何原因的死亡。⑤預后不良：院內死亡和由于宗教風俗或經濟原因等，部分患者在病情惡化治療無望時會選擇放棄治療、自動出院。⑥初始抗生素治療不當：患者在血培養藥敏結果出來之前使用的藥物為非敏感藥物。⑦住院時間：首次血培養獲得大腸埃希菌前的住院日。

1.2.3 細菌鑒定及藥敏試驗 細菌的鑒定和藥敏試驗采用法國生物梅里埃公司VITEK-2鑒定儀，ESBL表型確證試驗采用Kirby-Bauer法，專用瓊脂平板采購于鄭州安圖生物公司，藥敏紙片采購于英國OXOID公司，通過表型確診試驗確定是否產ESBL菌株。質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923、ATCC 29213，腐生葡萄球菌ATCC BAA750，鉛黃腸球菌ATCC 700327，大腸埃希菌ATCC 25922，銅綠假單胞菌ATCC 27853。藥物敏感試驗結果參照CLSI 2017—2019年標準判讀。

1.2.4 統計學方法 藥敏統計結果采用WHONET軟件；其他數據資料采用SPSS 25.0軟件分析。患者計數資料采用χ2檢驗；年齡比較采用兩樣本均數t檢驗；住院時間和實驗室檢查組間比較采用非參數秩和檢驗，用中位數（四分位數）[M(P25，P75)]進行描述；多因素分析用logistic回歸（α入=0.05，α出= 0.10），P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

296例患者中男153例（51.7%），女143例（48.3%），年齡18～90歲；191例感染產ESBL菌株的患者年齡（57.4±18.0）歲，105例非產ESBL菌株患者年齡（60.4±19.7）歲；患者至少有一項基礎疾病，基礎疾病中以高血壓（64.5%）、糖尿病（23.6%）和血液病（14.2%）最常見。患者均表現不同程度發熱，其中低熱（37.4～38.0℃）33例（11.1%），中 度 發 熱（38.1～39.0℃）148例（50.0%），高熱（39.1～41.0℃）112例（37.8%），超高熱（＞41.0℃）3例（1.0%）。

2.2 產ESBL大腸埃希菌血流感染的危險因素分析

2.2.1 單因素分析 單因素分析結果顯示，產ESBL大腸埃希菌血流感染的單因素包括性別、血液病、留置導尿管、抗菌藥物治療不當，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 產ESBL大腸埃希菌血流感染的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for bloodstream infections caused by ESBLs-producing Escherichia coli

2.2.2 多因素logistic回歸分析 將單因素分析有統計學意義的變量進行logistic多因素回歸分析，結果顯示留置導尿管是產ESBL大腸埃希菌血流感染的獨立危險因素，差異有統計學意義(OR=0.566，P＜ 0.05)。

2.3 產ESBL大腸埃希菌組與非產ESBL大腸埃希菌組藥敏結果

296株大腸埃希菌中，對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、哌拉西林、四環素、氨芐西林-舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢曲松和頭孢哌酮的耐藥率較高，均大于60%；除碳青霉烯類、阿米卡星、甲氧芐啶-磺胺甲唑和四環素外，產ESBL大腸埃希菌對其余抗菌藥物的耐藥率均高于非產ESBL大腸埃希菌，兩組間耐藥率比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 產與非產ESBL大腸埃希菌對抗菌藥物的耐藥率比較Table 2 Antibiotic resistance profile of non-ESBLs-producing versus ESBLs-producing Escherichia coli strains

2.4 影響大腸埃希菌血流感染預后的危險因素分析

2.4.1 預后不良的單因素分析 以預后不良為結局變量進行單因素分析，結果顯示慢性肝病、腎功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、感染性休克、機械通氣、入住ICU、腹腔感染、肺部感染、產ESBL菌、低白蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是預后不良的相關危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4.2 多因素logistic回歸分析 將單因素分析有統計學意義的變量（P＜ 0.05）再進行logistic多因素回歸分析，結果顯示感染性休克、入住ICU、低血紅蛋白血癥、低白蛋白血癥是影響大腸埃希菌血流感染預后的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表3 大腸埃希菌血流感染預后不良的單因素分析Table 3 Univariate analysis of poor prognosis in patients with Escherichia coli bloodstream infection

表4 大腸埃希菌血流感染預后不良的多因素分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with Escherichia coli bloodstream infection

3 討論

近年來，血流感染的發病率呈上升趨勢，其中由大腸埃希菌所致的血流感染的發病率約為35/100萬[5]。大腸埃希菌是最常見的醫院感染病原菌之一，占血流感染病原菌的16.4%[6]。

隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，產ESBL大腸埃希菌呈增多趨勢，且分布存在顯著的地域差異[7]。在拉丁美洲，產ESBL大腸埃希菌的檢出率從2004年的12%上升到2010年的28%[8]。歐洲抗微生物藥物耐藥監測網的數據中，產ESBL大腸埃希菌檢出率為1.7%～7.1%。中國CHINET數據顯示產ESBL大腸埃希菌由2005年38.9%上升到2014年的55.8%[9-10]。血流感染中產ESBL大腸埃希菌亦有升高的趨勢，本研究中產ESBL大腸埃希菌檢出率為64.5%，高于2012年中國CHINET血培養細菌耐藥監測數據54.5%[6]；產ESBL大腸埃希菌的耐藥率高于非產ESBL大腸埃希菌，臨床抗感染治療差異較大。產ESBL大腸埃希菌對氨芐西林、頭孢唑林、哌拉西林、四環素、第三代頭孢菌素類（除頭孢他啶）和喹諾酮類耐藥率均大于60%。296株大腸埃希菌對頭孢吡肟、β內酰胺酶抑制劑復方制劑（哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦）的耐藥率較低，分別為14.2%、11.5%和21.6%；對厄他培南、亞胺培南、美羅培南和阿米卡星的耐藥率分別為1.7%、1.0%、1.0%和1.7%；與2011年中國CHINET血培養臨床分離菌的分布及耐藥性數據相比較，哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、厄他培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均略高于2011年中國CHINET血培養臨床分離菌的分布及耐藥性監測數據6.2%、10.1%、1.3%、0.3%和0.5%[11]；但對頭孢吡肟和阿米卡星的耐藥率低于2011年中國CHINET血培養臨床分離菌的分布及耐藥性監測數據27.7%和5.8%[11]，這可能與地區差異性有關。我院產ESBL大腸埃希菌檢出率為64.5%，這可能與臨床上青霉素和頭孢菌素類等β內酰胺類抗菌藥物使用及宿主的雙重選擇壓力進而誘導產ESBL菌株的產生，不僅對β內酰胺類耐藥，且對喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類也耐藥，呈多重耐藥[12]；還可能與不同病區抗菌藥物的使用強度不同有關[13]。提示臨床應采用覆蓋可能產ESBL菌株的抗菌藥物，根據藥敏結果合理使用抗菌藥物，減少抗菌藥物選擇性壓力；采取積極有效的防控措施，防止產ESBL菌株播散。

本組患者病死率為2.7%，低于趙順金等[14]報道的13.7%的總病死率，因本研究中預后不良包含院內死亡和由于宗教風俗或經濟原因等，部分患者在病情惡化治療無望時會選擇放棄治療、自動出院；按預后不良率17.9%計算可能更接近趙順金等[14]報道的13.7%。本研究產ESBL大腸埃希菌血流感染的單因素包括血液病、留置導尿管、初始抗菌藥物治療不當，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），與李晶等[15]、丁月平等[16]報道相似；但年齡≥65歲不是產ESBL大腸埃希菌血流感染的危險因素，與丁月平等[16]報道相似但與李晶等[15]報道有差異。留置導尿管是產ESBL大腸埃希菌血流感染的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05），與李晶等[15]、丁月平等[16]報道相似，長期留置導尿管時定植于尿道口皮膚的產ESBL大腸埃希菌可能經損傷的尿道黏膜入血導致血流感染[17]，提示臨床工作中應嚴格控制導尿管留置指征、留置導尿管患者應定期更換導尿管、并最大限度地減少取管和再次插管時尿道黏膜的損傷。本研究與李晶等[15]報道的粒細胞缺乏是大腸埃希菌血流感染的獨立危險因素有差異，因本研究中粒細胞缺乏病例數較少，故未作為單獨的因素進行統計分析，有待擴大樣本數進一步研究。以預后不良為結局變量進行單因素分析，結果顯示慢性肝病、腎功能不全、感染性休克、呼吸衰竭、心功能衰竭、機械通氣、入住ICU、肺部感染、腹腔感染、產ESBL、低白蛋白血癥、低血紅蛋白血癥等是預后不良的危險因素；多因素回歸分析結果顯示感染性休克、入住ICU、低白蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響大腸埃希菌血流感染預后的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜ 0.05），與趙順金等[14]報道的序貫器官功能衰竭評分（SOFA）、頭孢他啶非敏感、肝硬化是大腸埃希菌血流感染預后不良的獨立危險因素有差異。由于本研究是回顧性研究，無多中心合作、同期預后不良組樣本數較少，結果可能有一定局限性。

綜上所述，產ESBL大腸埃希菌檢出率高且耐藥率高于非產ESBL大腸埃希菌，臨床治療差異顯著。臨床診治中應覆蓋產ESBL菌株，根據藥敏結果合理使用抗菌藥物，采取積極有效的防控措施。留置導尿管是產ESBL大腸埃希菌血流感染的獨立危險因素（P＜ 0.05），應嚴格執行導尿管留置指征、定期更換導尿管和無菌操作，減少產ESBL大腸埃希菌引起血流感染的風險。感染性休克、入住ICU、低白蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響大腸埃希菌血流感染預后的獨立危險因素 （P＜ 0.05），因此臨床應積極地抗感染治療；加強對ICU患者的監護，嚴格執行臨床標準操作規程和病房的消毒隔離制度，減少非必要的侵襲性操作；改善患者的低白蛋白血癥和低血紅蛋白血癥，降低患者預后不良的風險。