成人傳染性單核細胞增多癥62例臨床特點及發生肝損傷的危險因素

肖 科，彭 穎，武正菊，鐘 利

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis）是由EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染所引起的急性單核巨噬細胞系統增生性疾病，該病在發展中國家多見于兒童和少年[1]，成人患病率相對較低[2]。EBV感染機體后可累及多組織器官，隨著年齡的增長，導致感染者出現惡性疾病的可能性亦隨之增加[3]。成人傳染性單核細胞增多癥患者癥狀不典型[4]，容易誤診及漏診，我國關于兒童和少年傳染性單核細胞增多癥患者的臨床研究很多，成人則相對較少。本研究通過分析2015—2019年西南醫科大學附屬醫院收治的成人傳染性單核細胞增多癥患者的臨床資料，并首次對該類患者發生肝損傷的危險因素進行探討，以期能夠對臨床診治提供一定參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

2015年1月—2019年12月就診于本院的成人傳染性單核細胞增多癥患者，傳染性單核細胞增多癥診斷參照人民衛生出版社出版的第八版及第九版《傳染病學》教材。排除HIV感染、各型病毒性肝炎、白血病、淋巴瘤等可導致肝損傷及血細胞改變的其他疾病。臨床資料完整者納入分析，根據是否發生肝損傷分為兩組，即肝損傷組和非肝損傷組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的人口學特征、臨床表現、治療、預后和入院時首次抽血送檢的血細胞分析、生化指標、EB病毒衣殼IgM抗體（EBVCA-IgM）、EB病毒衣殼IgG抗體（EBV-CA-IgG）、EB病毒脫氧核糖核酸（EBV-DNA）等檢查結果。

1.2.2 主要實驗室指標的正常參考值范圍 成人白細胞計數（4～10）×109/L，中性粒細胞計數（2～7）×109/L，淋巴細胞計數（0.8～4）×109/L，淋巴細胞占比0.20～0.40，單核細胞計數（0.12～0.8）×109/L，丙氨酸轉氨酶10～40 U/L，天冬氨酸轉氨酶10～40 U/L，總膽紅素3.4～17.1 μmol/L。

1.2.3 統計分析 使用SPSS 25.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料采用x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；logistic回歸分析成人傳染性單核細胞增多癥發生肝損傷的危險因素。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現

62例患者納入研究，病例全年散發，男37例，女25例，平均年齡（23.7±7.2）歲[18～54歲，其中18～30歲青年55例（88.7%）]。不同組合的主要臨床表現：典型三聯癥（發熱、咽痛、頸部淋巴結腫大）19例（30.6%），咽痛12例（19.4%），發熱伴咽痛11例（17.7%），發熱9例（14.5%），頸部淋巴結腫大6例（9.7%），咽痛伴頸部淋巴結腫大3例（4.8%），發熱伴頸部淋巴結腫大2例（3.2%）；少見的伴隨癥狀有皮疹6例（9.7%），惡心、腹瀉、頭痛、吞咽困難各2例（3.2%），納差、腹痛、乏力、關節痛、眼瞼水腫、黃疸、咳嗽咯痰各1例（1.6%）。

2.2 實驗室及輔助檢查結果

白細胞計數增多36例（58.1%）、減少4例（6.5%），中性粒細胞計數減少6例（9.7%），62例淋巴細胞占比均＞0.35[有56例（90.3%）淋巴細胞占比≥0.50]，異型淋巴細胞占比≥0.10有55例（88.7%），單核細胞計數增多20例（32.3%）；肝功能異常51例（82.3%）[轉氨酶（1～＜2）×正常值上限（ULN）6例，（2～＜5）×ULN 16例，（5～10）×ULN 20例，＞10×ULN 9例；總 膽 紅素升高8例（17.6～60.2 μmol/L），脾臟腫大26例（41.9%），肝臟腫大11例（17.7%），EBV-CA-IgG （+）60例（96.8%），EBV-CA-IgM（+）34例（54.8%），EBV-DNA定量中位數4.24 lg cp/mL，3例患者行腫大淋巴結穿刺，結果均為反應性淋巴結增生。

2.3 肝損傷組與非肝損傷組指標的單因素分析

肝損傷組51例，非肝損傷組11例。單因素分析結果表明，兩組患者性別、年齡、病程、淋巴細胞占比、中性粒細胞計數、單核細胞計數、異型淋巴細胞占比、EBV-CA-IgM陽性率、EBVDNA定量比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）；肝損傷組的白細胞計數、淋巴細胞計數高于非肝損傷組，白細胞計數＞10×109/L、淋巴細胞計數≥5×109/L患者數多于非肝損傷組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 肝損傷組與非肝損傷組指標的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for liver injury in liver injury versus non-liver injury group

2.4 發生肝損傷的獨立危險因素分析

將單因素分析有統計學意義的指標進行二元logistic回歸分析，以是否發生肝損傷為因變量（賦值：是=1，否=0），白細胞計數＞10×109/L，淋巴細胞計數≥5×109/L為協變量（賦值：是=1，否=0），結果顯示淋巴細胞計數≥5×109/L是成人傳染性單核細胞增多癥發生肝損傷的獨立危險因素（OR= 34.637，P= 0.038），見表2。

表2 成人傳染性單核細胞增多癥患者發生肝損傷的logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors for liver injury in adult patients with infectious mononucleosis

2.5 治療及預后

所有患者均予以更昔洛韋或阿昔洛韋抗病毒治療，療程7～10 d，高熱及扁桃體明顯腫大者給予5 mg地塞米松靜脈滴注3 d以改善中毒癥狀、減輕炎性反應及防治喉頭水腫，發生肝損傷者予以甘草酸制劑保肝治療，所有患者均痊愈出院。

3 討論

本組62例成人傳染性單核細胞增多癥患者18～30歲占88.7%，40歲以上患者少見，有典型三聯癥（發熱、咽痛、頸部淋巴結腫大）的患者僅占30.6%，其他臨床癥狀多樣，患者肝脾腫大的發生率較以往報道的兒童傳染性單核細胞增多癥患者的發生率低[5]，但外周血淋巴細胞占比均大于0.35，該結果提示臨床若發現成人患者淋巴細胞異常增高，即使無傳染性單核細胞增多癥典型癥狀，仍需進一步完善EBV相關檢查以減少誤診及漏診。

62例成人傳染性單核細胞增多癥患者發生肝損傷率為82.3%，多數患者以轉氨酶升高為主且多低于10×ULN （42/51，82.4%），黃疸發生率相對較少（8/51，15.7%）且程度較輕，預后良好，該結果與既往報道一致[6-7]。分析表明，肝損傷組在性別、年齡、EBV-DNA定量、病程等方面與非肝損傷組比較差異無統計學意義，而淋巴細胞計數及白細胞計數比較差異有統計學意義，回歸分析發現淋巴細胞計數≥5×109/L是成人傳染性單核細胞增多癥發生肝損傷的獨立危險因素。分析原因：①EBV對肝細胞無直接殺傷作用，其引起的免疫應答尤其細胞免疫是肝細胞損傷及炎癥發生的主要機制[8]，故兩組EBV-DNA定量可無顯著差異，張慧等[9]的研究亦證實了這一觀點。②CD8+T淋巴細胞在EBV所致肝損傷中舉足輕重，EBV感染機體后，CD8+細胞過度活化增殖，激活了單核巨噬細胞系統，釋放炎性介質和粒細胞刺激因子引起一系列炎性反應，使肝血竇及內皮細胞功能受損而導致肝損傷[10-12]。王穎超等[13]通過對兒童傳染性單核細胞增多癥外周血免疫細胞測定的研究表明CD8+細胞大量增殖是淋巴細胞計數顯著升高的主要原因，且有研究表明高CD8+細胞是兒童傳染性單核細胞增多癥發生肝損傷的獨立危險因素[14]。故外周血淋巴細胞計數值越高可能反映機體細胞免疫反應越強，從而導致傳染性單核細胞增多癥患者出現肝損傷。

目前多數觀點認為傳染性單核細胞增多癥為自限性疾病，無需抗病毒治療，但由于成人感染EBV若發展為慢性感染，并發惡性疾病的可能性會增高，且有學者建議對高病毒載量（≥1 ×104U/mL）應予以干預[6]，本組成人傳染性單核細胞增多癥患者EBV病毒載量均較高，與既往類似患者報道一致[15]，經更昔洛韋或阿昔洛韋治療后均預后良好，結合有研究報道更昔洛韋在治療傳染性單核細胞增多癥上效果更佳[16]，故建議對無禁忌的成人傳染性單核細胞增多癥患者，可給予更昔洛韋抗病毒治療。

綜上，成人傳染性單核細胞增多癥患者癥狀多樣且不典型，外周血淋巴細胞計數≥5×109/L是該類患者發生肝損傷的獨立危險因素。本研究的創新性在于首次發現淋巴細胞計數增高是成人傳染性單核細胞增多癥患者發生肝損傷的獨立危險因素，但不足之處在于為單中心回顧性研究，部分病例數據存在缺失，納入的病例數相對較少，同時，logistic回歸分析有意義指標的95%置信區間寬，結果不穩健，可能對結論有一定影響，尚待多中心大樣本的研究來進一步證實及探討其他導致成人傳染性單核細胞增多癥患者發生肝損傷的危險因素。