無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病52例臨床分析

李艷娟，朱靜靜，葛路路，馬東波，汪 洋，王 靜，吳秋歌

近年來，曲霉已成為僅次于念珠菌的真菌感染病原菌，并呈逐年上升趨勢，與 20 年前相比，發(fā)病率增加約8倍[1]。肺曲霉病（pulmonary aspergillosis，PA）是由曲霉引起的相對常見的肺部真菌感染性疾病[2]。該病有三種臨床類型：寄生型、過敏型和侵襲型，尤其是侵襲型，多發(fā)生于免疫抑制宿主，預(yù)后極差，病死率50%～100%[3]，但也可發(fā)生于無基礎(chǔ)疾病的健康人。由于無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者臨床無明顯特異性，易被誤診為腫瘤、結(jié)核等，確診主要依靠病理結(jié)果。本研究回顧性分析52例無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者的臨床資料，包括臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式及轉(zhuǎn)歸等，旨在提高對該病的診療水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年1月—2019年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院符合納入標準的無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者的臨床資料，對其相關(guān)資料進行統(tǒng)計分析。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 ①無基礎(chǔ)疾病：仔細閱讀病案的現(xiàn)病史、既往史、個人史、病程記錄、醫(yī)囑、檢查及化驗結(jié)果等信息，證實無合并器官移植術(shù)、惡性腫瘤放化療、糖尿病、肝腎功能不全等；無長期廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物等用藥史，HIV抗體陰性。②確診肺曲霉病：確診肺曲霉病的金標準為肺組織活檢，入組患者均行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺或經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或胸腔鏡下病肺切除獲得病理學(xué)依據(jù)，病理學(xué)表現(xiàn)為鏡下可見真菌菌絲及孢子，符合曲霉感染。

1.2.2 排除標準 ①合并支氣管哮喘、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病；②臨床確診或疑診患者。

1.2.3 病例分組 結(jié)合肺曲霉病的臨床類型分組[4]。（1）侵襲型，包括侵襲性肺曲霉病和慢性壞死性肺曲霉病，診斷依據(jù)為：①主要臨床特征，感染早期胸部X線和CT檢查可見胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)影，病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，發(fā)病10～15 d后，肺實變區(qū)液化、壞死，可見空腔陰影或新月征；②次要臨床特征，持續(xù)發(fā)熱＞ 96 h，經(jīng)抗菌藥物積極治療無效，具有肺部感染的癥狀及體征（咳嗽、咯痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等），影像學(xué)檢查可見除主要臨床特征之外新的非特異性肺部浸潤影；③肺組織病理學(xué)證據(jù)[4]。（2）寄生型，肺曲霉球診斷依據(jù)為：①臨床癥狀和體征中最常見或唯一的癥狀為咯血，從少量到大量不等；可有慢性咳嗽，偶有體重減輕；②影像學(xué)表現(xiàn)為空洞中致密團塊狀陰影，占據(jù)空洞的部分或大部分，空洞的其余部分則呈半月形或新月形透光區(qū)，團塊影可隨體位而移動如“鐘擺樣”，常為單個，上葉多見，亦可以呈多發(fā)性分布于多個肺葉；③肺組織病理學(xué)證據(jù)[4]。

1.2.4 觀察指標 比較分析患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查[血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、降鈣素原（PCT）、（1,3）-β-D葡聚糖檢測（G 試驗）、半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）等]、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式及轉(zhuǎn)歸。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用x±s表示，計數(shù)資料采用百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

52例患者中侵襲型47例，其中侵襲性肺曲霉病26例，慢性壞死性肺曲霉病21例；寄生型（肺曲霉球）5例。52例患者中男16例（30.8%），女36例（69.2%），年齡為18～84歲，主要集中在45～65歲，平均年齡（52.9±14.4）歲。

2.2 臨床癥狀

47例侵襲型患者中26例侵襲性肺曲霉病患者的臨床癥狀出現(xiàn)時間多集中在10～15 d，以發(fā)熱、咳嗽、咯痰、咯血、胸痛多見，占53.8%（14/26），僅1例有呼吸困難；21例慢性壞死性肺曲霉病患者的臨床癥狀出現(xiàn)時間多集中在30～60 d，以咳嗽、咯痰、痰中帶血多見，占76.2%（16/21），2例患者無任何癥狀。5例寄生型 （肺曲霉球）患者的臨床癥狀出現(xiàn)時間多集中在30～45 d，以咯血常見（4例），1例合并咳嗽。

2.3 實驗室檢查

52例患者中出現(xiàn)CRP、PCT升高和ESR加快的比例分別為32.7%（17例）、28.8%（15例）和34.6%（18例），G試驗、GM試驗等指標僅少數(shù)出現(xiàn)升高，占15.0%。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)

47例侵襲型患者中，26例侵襲性肺曲霉病患者，病變位于雙肺占57.7%（15/26），位于右肺和左肺分別6例和5例，影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺或單側(cè)肺炎癥，病變周圍可見滲出，占69.2%（18/26），見圖1；8例表現(xiàn)為實變，1例見支氣管充氣征，1例僅表現(xiàn)為雙肺胸膜下輕微慢性炎癥。21例慢性壞死性肺曲霉病患者，18例病變位于單肺（左肺和右肺），占85.7%，3例病變位于雙肺；影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺或單肺結(jié)節(jié)伴空洞形成13例，占61.9%，見圖2；7例表現(xiàn)為肺部單發(fā)結(jié)節(jié)，無空洞形成，1例表現(xiàn)為雙肺斑片狀炎癥伴胸腔積液。

圖1 侵襲性肺曲霉病典型影像學(xué)表現(xiàn)Figure 1 Typical imaging findings of invasive pulmonary aspergillosis

圖2 慢性壞死性肺曲霉病典型影像學(xué)表現(xiàn)Figure 2 Typical imaging findings of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis

5例寄生型 （肺曲霉病）患者，病變均位于右肺，其中2例位于上葉，3例位于下葉；影像學(xué)表現(xiàn)為空洞中致密團塊狀陰影，占據(jù)空洞的部分或大部分，空洞的其余部分則呈半月形或新月形透光區(qū)。

2.5 確診方式

52例患者中25例（48.1%）行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，17例（32.7%）行TBLB，10例（19.2%）行胸腔鏡下病肺切除，獲得病理證據(jù)后確診。

2.6 轉(zhuǎn)歸

52例患者中，40例保守治療的患者均給予伏立康唑靜脈制劑，第1天6 mg/kg，1次/12 h，之后4 mg/kg，1次/12 h，至好轉(zhuǎn)后改為口服伏立康唑200 mg，1次/12 h，經(jīng)過平均靜脈用藥治療（18.1±14.1）d，癥狀和（或）影像學(xué)表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)后出院。12例行手術(shù)治療患者，經(jīng)過平均住院治療（21.1±6.1）d后，癥狀和（或）影像學(xué)表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)后出院。98.1% （51/52） 患者的癥狀和（或）影像學(xué)好轉(zhuǎn)后出院，1例（1.9%）因自動出院，轉(zhuǎn)歸不詳。

3 討論

曲霉是自然界常見的一種真菌，廣泛分布于谷物、土地上，當曲霉在肺組織細胞中生長、繁殖，導(dǎo)致組織破壞和一系列炎性反應(yīng)時，即造成肺曲霉病[5]。既往認為肺曲霉病的發(fā)生有兩個先決條件，即患者有免疫缺陷及接觸曲霉[6]，而干細胞移植、實體臟器移植、糖尿病、惡性腫瘤等均為肺曲霉病的高危因素[7]，已逐漸獲得臨床上的重視。近年來，雖然無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者亦見報道[8]，但重視不夠。本研究收集了52例無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者，分析其臨床特征，以提高對該疾病的認識。

肺曲霉病可發(fā)生于任何年齡，主要見于中老年人，亦可見于無基礎(chǔ)疾病的青年人。既往報道肺曲霉病的臨床癥狀主要以干咳、胸痛常見，部分患者有咯血，病變廣泛時出現(xiàn)氣急和呼吸困難，甚至呼吸衰竭[9]。而本研究中患者的臨床癥狀與既往報道[8]相比雖無明顯特異性，但臨床癥狀相對較輕，較少出現(xiàn)胸悶、氣急、呼吸困難等，臨床癥狀不典型，容易被忽視漏診。因此即使臨床癥狀較輕，仍需警惕肺曲霉病的發(fā)生。

肺曲霉病為感染性疾病，但本研究中炎性指標多數(shù)無升高，是否是曲霉感染不能刺激無基礎(chǔ)疾病機體產(chǎn)生急性反應(yīng)或是抑制炎癥反應(yīng)所致，具體機制仍需進一步探索。Charles 等[10]發(fā)現(xiàn)真菌感染后，PCT 值很低甚至無法檢測，低水平PCT（＜0.5 μg/L）是真菌感染的獨立預(yù)測因素。本研究中65.4%患者PCT＜0.046 μg/L，34.6%患者升高范圍在0.049～1.610 μg/L，升高群體中PCT升高中位數(shù)為正常值的5.5倍，與既往研究結(jié)果一致。因此臨床上無基礎(chǔ)疾病患者傾向為感染性疾病，炎性指標不高時，需考慮是否存在真菌感染可能。

影像學(xué)表現(xiàn)中，以“占位”、“結(jié)節(jié)”和“斑片狀影”最為常見。同時2例患者影像學(xué)上僅表現(xiàn)為支氣管擴張，1例患者咳嗽、咯痰、發(fā)熱及胸痛，但影像學(xué)上僅表現(xiàn)為雙肺胸膜下輕微慢性炎癥，經(jīng)TBLB獲得病理證據(jù)后方明確診斷。因此在臨床上遇到影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀不符時，亦需考慮真菌感染可能。

雖然血清GM試驗、影像學(xué)表現(xiàn)等聯(lián)合，對于曲霉感染的診斷有一定的幫助，但是亦僅限于臨床診斷或疑似，臨床上要確診肺曲霉病只能依靠病理學(xué)證據(jù)，常見獲得病理的方式包括經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、TBLB、胸腔鏡下病肺切除等。本研究中，經(jīng)TBLB患者平均年齡（54.5±15.7）歲，稍小于經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺患者[（56.2±13.7）歲]，而胸腔鏡下病肺切除患者[（44.9±12.8）歲]平均年齡遠小于上述兩種方式，可以看出年齡對于確診方式的影響。在臨床工作中，若患者年齡較大，在結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)的前提下，首選經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺檢查；若患者年齡較小，且肺部病變較重，應(yīng)用普通內(nèi)科治療可能無法使病灶恢復(fù)，可考慮外科手術(shù)切除病肺。

肺曲霉病起病隱匿，進展迅速，預(yù)后兇險，本研究中，多數(shù)患者（98.1%）經(jīng)過抗真菌治療或手術(shù)后癥狀和（或）影像學(xué)表現(xiàn)均較前好轉(zhuǎn)，考慮是患者無基礎(chǔ)疾病，相比較有基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者，機體抵抗力較強，且及時進行抗真菌治療。因此早期診斷和及時治療對于轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。臨床診治中綜合考慮患者一般狀況及影像學(xué)特點下，在診斷不明時，及時選擇合適的確診方式，為盡早治療提供依據(jù)。

肺曲霉病常發(fā)生于有基礎(chǔ)疾病的患者，但無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者亦占有一定的比例，需引起臨床重視。無基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者相比較有基礎(chǔ)疾病的肺曲霉病患者，臨床特征更加不典型。因此在臨床中，當患者無特異性臨床表現(xiàn)，普通抗感染治療效果不佳時，需考慮真菌感染，及時選擇合適的確診方式，為盡早治療提供依據(jù)，改善轉(zhuǎn)歸。