新型冠狀病毒感染急性呼吸窘迫綜合征87例臨床特征及預后相關因素分析

楊修文，王新榮，胡家豪，倪文濤，胡 軼

2019年12月以來，湖北武漢市陸續發現多例不明原因肺炎患者。2020年1月7日，研究人員從患者下呼吸道分離到病毒后完成全基因組測序，確定這類病例的病原為新型冠狀病毒[1-2]。2020年2月11日世界衛生組織宣布將新型冠狀病毒感染性疾病命名為“COVID-19”[3]。本研究以武漢市中心醫院（疫情定點醫院）COVID-19急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病例為研究對象，回顧性分析COVID-19 ARDS患者臨床特征及死亡危險因素，為臨床醫師在疾病發展的初期預測患者預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集武漢市中心醫院2020年1月10日— 2月22日的87例確診COVID-19 ARDS患者臨床資料。根據世界衛生組織COVID-19診療標準[4]，確診病例定義為鼻/咽拭子、痰液、糞便和尿液樣本高通量測序或實時反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測結果呈陽性[5]。所有患者于入院72 h內完成標本采集和肺部CT檢查。最后隨訪時間為2020年3月27日。本研究經武漢市中心醫院倫理委員會審核通過（院倫函2020-60號）。

1.2 方法

通過我院電子病歷系統收集COVID-19 ARDS患者臨床資料，包括基本資料、臨床表現、既往病史、入院后實驗室檢查結果（血常規、凝血功能、血液生化、炎性指標等）、肺部影像學檢查結果、氧療供給方式（鼻導管吸氧、面罩吸氧、經鼻高流量濕化氧療、無創正壓通氣、氣管插管機械通氣和氣管切開機械通氣）、治療藥物、臨床轉歸等。分析COVID-19 ARDS患者臨床特征；根據預后情況將87例分為生存組（27例）和死亡組（60例），比較兩組之間的差異，篩選出預測ARDS患者死亡相關危險因素。

1.3 相關定義

發熱定義為口腔溫度≥37.3℃；ARDS定義參照柏林診斷標準[6]：①從已知臨床損害，以及新發或加重呼吸系統癥狀至符合診斷標準時間≤7 d；②X線胸片或CT表現為雙肺浸潤影，不能用積液、大葉/肺不張或結節來解釋；③肺動脈楔壓≤18 mmHg，或無左心房壓增高；呼吸衰竭不能用心力衰竭或液體負荷過度來完全解釋；④氧合異常為PaO2/FiO2≤300 mmHg。急性腎損傷（AKI）的定義參照全球腎臟病預后組織（KDIGO）臨床指南[7]；急性心肌損傷定義為血清心肌標志物（高敏肌鈣蛋白I）水平高于正常參考上限的99%，或病程中出現心電圖和超聲心動圖新發異常結果[5]。出院標準為臨床癥狀、影像學改善以及連續2次（相隔24 h以上）新型冠狀病毒核酸檢測陰性。

1.4 統計學處理

以SPSS 20.0軟件進行分析，符合正態分布的連續變量以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（四分位數）表示，采用獨立兩樣本秩和檢驗；計數資料以例（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異；采用logistic多因素回歸分析死亡獨立危險因素，計算P值、優勢比（OR）、95%CI。P＜ 0.05為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier方法繪制時間生存曲線。

2 結果

2.1 臨床特征與治療方案

87例中，男性55例（63.2%），年 齡43～94歲，中位年齡68歲，發病至入院中位時間為9.0 d；大多數患者的疾病始發癥狀表現為發熱（67例，77.0%），咳 嗽（59例，67.8%）、氣 短（34例，39.1%）、肌肉酸痛（18例，20.7%）、腹瀉（16例，18.4%）等；所有患者肺部影像學均表現為雙肺病變；合并有慢性基礎疾病患者66例（75.9%），包括高血壓（52例，59.8%）、糖尿病（27例，31.0%）、心腦血管疾病（20例，23.0%）、呼吸系統疾病（11例，12.6%）、慢性腎臟疾病（8例，9.2%）、慢性肝臟疾病（2例，2.3%）、惡性腫瘤病史（2例，2.3%）。

87例患者均接受了不同程度氧療，其中9例（10.3%）接受鼻導管吸氧，5例（5.7%）接受面罩吸氧，32例（36.8%）接受經鼻高流量濕化氧療，19例（21.8%）接受無創正壓通氣，20例（23.0%）接受氣管插管機械通氣，1例（1.1%）接受氣管切開機械通氣。87例中，絕大多數患者治療過程中使用了抗菌藥物（83例，95.4%）及抗病毒藥物（86例，98.9%）。抗病毒藥物包括阿比多爾、利巴韋林、奧司他韋、洛匹那韋/利托那韋、羥氯喹；74例（85.1%）接受靜脈糖皮質激素治療，53例（60.9%）接受靜脈丙種球蛋白治療。見表1。

2.2 臨床轉歸

截至最后隨訪時間2020年3月27日，87例中27例（31.0%）生存，均已出院，住院中位時間47.0 d；60例（69.0%）死亡，起病至出現ARDS的中位時間為12.0 d，入院至死亡中位時間為15.0 d。60例死亡患者中，大部分患者接受了抗病毒（96.7%）、經驗性抗細菌（98.3%）以及糖皮質激素（83.3%）治療；60例中7例（11.7%）接受鼻導管吸氧，3例（5.0%）接受面罩吸氧，21例（35.0%）接受經鼻高流量濕化氧療，8例（13.3%）接受無創正壓通氣，19例（31.7%）接受氣管插管機械通氣，1例（1.7%）接受氣管切開機械通氣。見表1。

生存組與死亡組在性別，發病至入院時間，合并高血壓、糖尿病、心腦血管疾病，臨床癥狀，入院時生命體征等方面的差異均無統計學意義。相比生存組，死亡組患者年齡更大（P= 0.008），更易合并呼吸系統疾病（P= 0.015），且病程中更易合并心肌損傷（P= 0.039）；死亡組患者更多的接受了氣管插管機械通氣（P= 0.005）。而相比死亡組，生存組患者較多接受無創正壓通氣（P=0.010）。見表1。

表1 COVID-19 ARDS患者基礎資料及臨床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of COVID-19 patients complicated with acute respiratory distress syndrome

2.3 入院時實驗室檢查結果

87例中，71例（81.6%）淋巴細胞計數減少；70例（80.5%）空腹血糖升高；超過90%的患者出現C反應蛋白（CRP）升高（80/85，94.1%）、白細胞介素（IL）-6升高（55/61，90.2%）以及白蛋白水平降低（80/87，92.0%）；超過1/3的患者中性粒細胞絕對值（31/87，35.6%）以及白細胞絕對值升高（31/87，35.6%）；超過一半的患者入院時出現心肌酶及凝血功能異常：56例（64.4%）乳酸脫氫酶升高，44例（50.6%）高敏肌鈣蛋白I升高，65例（74.7%）D-二聚體升高；少部分患者伴有肝腎功能異常。

生存組與死亡組在血常規、血液生化、凝血功能、炎癥指標等方面的差異均無統計學意義。見表2。

表1 （續）Table 1（continued）

表2 COVID-19 ARDS患者入院時實驗室檢查指標Table 2 Baseline laboratory tests in COVID-19 patients complicated with acute respiratory distress syndrome

2.4 COVID-19 ARDS患者死亡獨立危險因素分析

單因素分析結果顯示：年齡（P= 0.008）、合并呼吸系統疾病（P= 0.015）、病程中合并急性心肌損傷（P= 0.039）是COVID-19 ARDS患者死亡危險因素。結合近期國內學者研究結果，將可能對結果有意義的因素納入logistic多因素回歸分析，結果顯示：高齡（OR= 1.072，95%CI1.01～1.14，P= 0.018）是COVID-19 ARDS患者死亡的獨立危險因素。

3 討論

目前COVID-19已波及全世界各個國家和地區。我國經過2個多月的艱苦努力，在疫情防控方面取得階段性重要成效。前期已有較多研究報道了COVID-19臨床特征、感染的相關危險因素，但對于COVID-19危重癥患者臨床發展、預后不良的相關危險因素研究較少，仍處于摸索階段。

本研究報道了武漢市中心醫院COVID-19 ARDS患者臨床特征及死亡危險因素。87例COVID-19 ARDS患者中位年齡大于65歲，超過2/3的患者合并慢性基礎疾病，較常見的是高血壓，其次是糖尿病、心腦血管疾病。大部分患者入院時空腹血糖高于6.1 mmol/L，半數患者超敏肌鈣蛋白I升高，少部分患者出現肝酶、肌酶升高，其原因一方面與患者基礎疾病有關，如糖尿病、冠心病、肝腎功能不全等；另一方面，血管緊張素轉化酶2（ACE2）作為SARS-CoV-2受體，在人體多個器官和組織表達，如胰島組織、心肌組織、肝細胞等，這可能是病毒感染人體后導致組織器官受損的理論機制之一[8-9]。本研究中絕大多數患者入院時CRP、IL-6升高，部分患者中性粒細胞和白細胞升高，與Huang等[5]研究結果相似，重型-危重型患者可能發生嚴重的細胞因子風暴，產生過量的IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α。而炎癥風暴以及病毒對機體細胞免疫反應的逃逸在一定程度上決定了患者的疾病嚴重程度[10]。既往研究結果顯示，炎癥風暴可促使肺部感染患者發生ARDS，是導致SARS和MERS患者重要死亡原因之一[11-12]。

本研究中COVID-19 ARDS患者死亡率高達69.0%，單因素分析結果提示高齡、既往患有呼吸系統疾病、病程中合并急性心肌損傷是COVID-19 ARDS患者死亡相關危險因素。近期國內相關研究顯示，高齡、高序貫器官功能衰竭（SOFA）評分以及D-二聚體水平升高是COVID-19患者死亡獨立危險因素[13]。本研究多因素回歸分析結果亦顯示，高齡是COVID-19 ARDS患者死亡獨立危險因素。可能原因是老年患者多合并慢性基礎疾病，且隨著年齡的增加，機體免疫功能衰退[14]，因此無法有效控制病毒復制，體內炎癥反應持續時間延長，最終導致患者預后差[15]。

在COVID-19治療方面，激素的應用存在爭議。國家衛生健康委員會在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中提出，對于輕、中癥COVID-19患者，原則上不使用糖皮質激素，當患者氧合指數持續惡化，影像學快速進展或全身炎癥反應過強時，可考慮短期內應用激素。近期國內Wu等[16]對84例COVID-19 ARDS的研究結果顯示，使用激素可降低ARDS患者死亡率 （46.0%對61.8%，P= 0.003）。但因樣本量較少、混雜因素較多，激素應用的有效性仍需大樣本隨機對照試驗進一步驗證。且本研究為單中心、回顧性研究，部分研究結果可能受混雜因素的影響而有偏倚。

總之，本文通過對我院87例COVID-19 ARDS患者進行回顧性分析，結果顯示COVID-19中ARDS患者死亡率高，多因素回歸分析結果顯示，高齡是COVID-19 ARDS患者死亡獨立危險因素。提示臨床醫師在診治高齡患者時需警惕其發生不良預后的可能性，防止常見并發癥的發生，積極給予對癥支持治療。