2型糖尿病及二甲雙胍治療對乳腺癌患者預后的影響

閻曉路，高哲，杜麗艷，李慶霞

(1.河北省人民醫院,河北 石家莊 050051；2.邢臺市第一醫院，河北 邢臺 054001)

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占首位，約28%左右，嚴重危害女性生命健康[1-2]。而2型糖尿病也已成為全球的重大公共衛生問題，研究推測2000年至2030年全球成人2型糖尿病患者總數將從1.7億人增長至3.6億人[3]。大量研究發現乳腺癌與糖尿病存在復雜的關系，20%的早期乳腺癌患者患有糖尿病，其相關機制包括高血糖、高胰島素血癥等[4-5]。根據2型糖尿病和惡性腫瘤相關性研究證實，2型糖尿病能夠在一定程度上加大罹患乳腺癌的概率，也有研究發現糖尿病合并乳腺癌患者的病死率并無明顯統計學差異[6-7]。二甲雙胍可以改善高血糖、高胰島素血癥，在治療糖尿病同時發現其有潛在的抗癌作用[8]，并進行了相關動物及細胞研究探討二甲雙胍的抗癌機制，在臨床研究中Tang等[9]經系統評價后提出有必要進行臨床試驗以確定二甲雙胍在降低乳腺癌風險和預后中的作用，因此本研究通過對河北省人民醫院乳腺癌合并2型糖尿病患者102例以及同時期就診的乳腺癌非糖尿病患者106例進行回顧性分析，并對乳腺癌合并糖尿病患者按降糖治療方案進行亞組分析，以進一步探討2型糖尿病與乳腺癌的關系，以及二甲雙胍治療對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入組標準 收集河北省人民醫院自2014年1月到2015年12月之間乳腺癌合并2型糖尿病患者102例為2型糖尿病組(糖尿病診斷標準參照1999年WHO/IDF提出的診斷標準),選取同時期就診的乳腺癌非糖尿病患者106例為對照組，其中2型糖尿病組按治療方案中是否使用二甲雙胍分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組進行亞組分組，均經外科手術治療且術后病理證實為浸潤性乳腺癌。

1.1.2 排除標準 1型糖尿病、繼發性糖尿病、乳腺原位癌、雙側乳腺癌、男性乳腺癌患者。

1.2 研究方法 整理兩組患者的病例資料，比較兩組的一般資料(年齡、體質量、家族史、絕經狀態)、臨床分期、腫瘤組織學分級、分子分型、淋巴結及遠處轉移情況、5 年生存率，生存曲線分析二甲雙胍治療對預后的影響。臨床病理分期根據2010年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版，組織學分級采用Scarff -Bloom-Richardson(SBR)改良分級系統，乳腺癌分子分型參照2011年3月St.Gallen召開的國際乳腺癌會議。術前術后加強血糖控制，術后按乳腺癌隨訪原則隨訪5年。

1.3 統計學處理 應用SPSS 18.0統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，Kaplan-Meier曲線分析各組的生存率，采用log-rank檢驗各組間生存率是否存在統計學意義，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組體質量、家族史無統計學差異(P>0.05)，2型糖尿病組與對照組比較年齡較大、絕經后比例較高(P<0.05)。二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較一般情況無統計學差異(P>0.05)(見表1～2)。

表1 2型糖尿病組與對照組一般情況比較

表2 二甲雙胍組與非二甲雙胍組一般情況比較

2.2 病理學特征 2型糖尿病組與對照組比較臨床分期更晚、組織學分級更高，分子分型Basal-like分型者更常見，均有統計學意義(P<0.05)，提示預后更差。二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較臨床分期、組織學分級及分子分型無統計學差異(P>0.05)(見表3～4)。

表3 2型糖尿病組與對照組臨床分期、組織學分級及分子分型[n(%)]

表4 二甲雙胍組與非二甲雙胍組臨床分期、組織學分級及分子分型[n(%)]

2.3 預后情況

2.3.1 2型糖尿病對預后的影響 2型糖尿病組與對照組比較患者的局部復發、淋巴結及遠處轉移比例高，但無統計學意義(P>0.05)，2型糖尿病組患者的5年生存率比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

2.3.2 二甲雙胍治療對預后的影響 二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較局部復發和遠處轉移發生情況無統計學意義(P>0.05)，二甲雙胍組總生存率及去除其他死亡原因生存率高(P<0.05)(見表6，圖1)。

表5 兩組患者預后情況比較

表6 二甲雙胍組與非二甲雙胍組預后情況比較

圖1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組總生存率(A)、去除其他死亡原因生存率(B)比較

3 討論

隨著現代社會的發展，惡性腫瘤和糖尿病已成為當前威脅人類健康和生命的兩大常見疾病，其發病率和病死率逐年升高。國內外研究發現，糖尿病患者惡性腫瘤發生率明顯增加。乳腺癌在女性惡性腫瘤中發病率及病死率均位居第一[1,10]，糖尿病與乳腺癌的關系逐漸被人們重視，2型糖尿病可能是乳腺癌發生的高危因素之一[11-12]，乳腺癌具有異質性，其臨床特征和分子基因表型的不同可導致其治療反應和預后也各不相同[13]，因此我們在該研究中分析了合并2型糖尿病的乳腺癌患者臨床特征、分子基因表型的差異以及對預后的影響，并分析降糖藥物二甲雙胍治療對其預后的影響。

本研究中2型糖尿病組與對照組體質量指數差異無統計學意義，表明肥胖不僅是糖尿病的危險因素，而且是乳腺癌的高危因素。循證醫學證實超重和肥胖可以增加絕經后乳腺癌的發生風險[14]，其發病機制可能與肥胖增加體內脂肪細胞因子的數量和改變雌激素、胰島素、瘦素等激素的水平及其生物學活性以及慢性炎癥有關[15-16]。Li等[17]研究報道合并2型糖尿病的乳腺癌患者年齡偏大并且絕經后比例較高，Michels等[18]發現2型糖尿病患者患乳腺癌的風險比與非糖尿病患者高17%，且絕經后的女性尤為明顯。本研究與上述研究結果一致，結果顯示2型糖尿病組患者年齡較大，該組患者絕經后比例為67.6%，明顯高于對照組56.7%。但在2型糖尿病組進行治療情況亞組分析其基線的一般情況并無統計學差異。

在臨床分期、組織學分級及分子分型方面，Peairs等[16]研究報道合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床分期更晚，預后更差。本研究結果顯示2型糖尿病組較對照組臨床分期晚，2型糖尿病組中Ⅱ/Ⅲ期患者的比例(74.5%)顯著高于對照組(55.7%)，結果與先前研究一致。另外，不同分子分型的乳腺癌患者預后也不相同，以三陰乳腺癌最差。本研究結果顯示2型糖尿病組組織學分級更高、Basal- like型者(即三陰性乳腺癌)更常見，與文獻報道相似[19]。本研究通過對合并2型糖尿病的乳腺癌患者的預后分析發現2型糖尿病組與對照組比較患者的局部復發、淋巴結及遠處轉移比例高，雖差異無統計學意義，但2型糖尿病組5年生存率降低。Villareal-Garza等[20]針對復發轉移乳腺癌患者的前瞻性研究表明，與正常血糖組相比，高血糖組(>130 mg·dL-1)的總生存時間顯著縮短。Erickson等[21]研究也顯示糖化血紅蛋白>7%的女性乳腺癌患者的預后更差，總生存率低于對照組。國內研究提出乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌患者復發和轉移的獨立危險因素[22]。以上均提示糖代謝異常會進一步促進乳腺癌的進展，所以必須加強乳腺癌患者糖代謝紊亂的控制。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線口服降糖藥物，可以通過增加肝臟對胰島素的敏感性，抑制肝臟糖異生，降低血液循環中含有的胰島素、葡萄糖水平，所以我們進一步按降糖治療方案進行亞組預后分析。本研究發現在合并2型糖尿病的乳腺癌患者中二甲雙胍組和非二甲雙胍組在臨床分期、組織學分級及分子分型方面無統計學差異，使用二甲雙胍降糖治療組的總生存率較非二甲雙胍治療組提高，去除其他原因死亡后生存率仍較非二甲雙胍組高。非二甲雙胍組的患者中觀察到的降低的總生存率可能部分歸因于非癌性因素[23]，如不及時不規范的治療、不同程度的糖尿病并發癥導致的死亡等，值得特別說明的一個結論是對于去除其他原因死亡后的生存率，仍然顯示接受二甲雙胍治療組與非二甲雙胍組比較有明顯的生存優勢，這更進一步說明二甲雙胍可能的潛在抗癌作用，將來可能作為一種全新的抗癌藥物被用于臨床。研究表明二甲雙胍不僅改善糖代謝，對多種腫瘤有抑制作用。Kusturica等[24]研究發現與服用其他降糖藥物相比，2型糖尿病患者服用二甲雙胍發生乳腺癌的風險更低。El-Benhawy等[25]對接受輔助化療的乳腺癌患者進行回顧性研究發現輔助化療期間使用二甲雙胍能顯著改善乳腺癌合并2型糖尿病患者的生存率和整體生存率。Bowker等[26]對10 309例腫瘤合并2型糖尿病患者平均隨訪5.5年，結果顯示使用二甲雙胍、磺脲類、胰島素治療者病死率分別為3.5%、4.9%、5.8%，該隊列研究表明使用二甲雙胍治療的合并2型糖尿病的腫瘤患者病死率更低。二甲雙胍抗腫瘤的具體機制有待進一步闡明，文獻報道可能主要通過降低血液循環中血糖及胰島素水平發揮抗癌作用[27]，另外二甲雙胍可以通過肝激酶B1介導AMPK (AMP-activated protein kinase)活化，抑制mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)復合物1信號通路從而抑制細胞生長[28]。Schott等[29]研究發現二甲雙胍通過刺激乳腺癌患者的Tm淋巴細胞增生，提高抗腫瘤免疫。二甲雙胍可以選擇性抑制乳腺癌干細胞[30]，還可以抑制黏附分子CD24的表達[31]，CD24不僅是乳腺癌干細胞的標志物，也是三陰性乳腺癌不良預后的指標之一。

綜上所述，糖尿病可能是影響乳腺癌發生發展及預后的危險因素之一，降低乳腺癌患者5年生存率，在絕經后婦女中尤為顯著，在患有2型糖尿病的乳腺癌患者治療中應注意對其血糖的控制。使用二甲雙胍治療能改善糖尿病合并乳腺癌患者的生存情況，改善其預后，其抗腫瘤機制尚不明確。該研究是回顧性研究具有一定局限性，需要進一步進行二甲雙胍干預的前瞻性研究長期觀察，研究注意實際處方結合持續時間和劑量信息進行隨時間變化的分析[32]，還要注意增加對非糖尿病人群的研究明確二甲雙胍是對所有乳腺癌有效還是僅對合并糖尿病的乳腺癌患者有效，這尚需要我們今后更多探索以明確二甲雙胍的作用機制及臨床適用人群。但是，二甲雙胍抑制乳腺癌細胞的機制，將為尋找新的治療靶點指明方向，可能影響臨床用藥的決策。因此，二甲雙胍在乳腺癌防治方面具有一定的臨床研究價值。