急性大血管閉塞性腦卒中血管內治療前靜脈溶栓的必要性分析

宋水江 洪曙明

中國是腦卒中高發國家之一，《全球卒中報告2018》指出中國居民的卒中終身風險為39.3%，遠高于全球24.9%的平均水平[1]。腦卒中是我國60歲以上成人死亡和肢體殘疾的最主要原因。2018年國家醫院質量檢測系統提示缺血性腦卒中是最主要的卒中類型，占所有卒中住院患者的82%。對于急性缺血性腦卒中患者，最有效的治療是血管再通治療。目前，時間窗內的靜脈溶栓被國內外指南一致推薦并被廣泛接受[2-3]，同時，隨著血管內治療材料、技術的不斷進步及血管內治療循證證據的不斷積累，對于符合條件的急性缺血性腦卒中患者進行血管內治療也被國內外指南重點推薦[2-4]。然而，對于符合溶栓條件的急性大血管閉塞性腦卒中患者在行血管內取栓治療前是否仍需先行靜脈溶栓治療仍存在很大的爭議，這也是近幾年來的研究熱點。現對這方面的研究結果作一分析解讀。

1 血管再通治療方法概述

自1995年NINDS研究揭示組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen actilator，tpA）能顯著提高急性缺血性腦卒中患者的生存質量至今，已有20多年的歷史。目前，對于發病4.5 h內無禁忌證的急性缺血性腦卒中患者來說，靜脈tpA溶栓是首選的標準治療方案[5]，盡管該方案增加了顱內出血的風險，但是明顯改善了患者的功能預后，且并不增加死亡率。然而，靜脈溶栓仍有較多局限性，比如治療的時間窗比較窄（≤4.5 h），大血管閉塞時血管完全再通率較低，血管再通后再閉塞的發生率較高（10%～25%），與安慰劑比較致死性的顱內出血發生率明顯增高以及受到治療前有無使用過抗凝藥物及進行過較大手術等的影響[6-8]。

血管內取栓聯合靜脈溶栓治療能否突破單純靜脈溶栓的某些局限，比如大血管閉塞患者靜脈溶栓血管再通率低、臨床預后差。雖然2013年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的3項隨機研究均未能證明聯合治療較單純靜脈溶栓治療更有效[9-11]，但隨著技術及材料的不斷進步，自2014年12月后連續發表的5個隨機臨床試驗均證實了聯合治療較單純靜脈溶栓治療更好的治療結果[12-16]，從而為前循環大血管急性閉塞患者血管內取栓聯合內科最佳治療（聯合靜脈溶栓或不聯合靜脈溶栓）提供了堅實的循證證據，開啟了急性缺血性腦卒中血管內治療的新時代。

然而，分析上述5項有效的臨床研究發現：對于不適合靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者單純取栓治療同樣有效，那么，對于適合靜脈溶栓的大血管閉塞患者在行取栓治療前是否仍需要先進行靜脈溶栓治療呢？即對于符合靜脈溶栓的急性大血管閉塞患者行橋接治療比單純取栓治療效果更好抑或更差，還是療效相當？

近期有臨床研究提示橋接治療方案較單純取栓治療能夠降低死亡率，減少非梗死區新發梗死的發生[14，17]，多項單中心前瞻性隊列研究也提示橋接治療較單純取栓治療具有更好的再灌注，早期改善神經功能、減少取栓支架通過的次數以及降低死亡率、改善功能預后，而不增加癥狀性顱內出血的發生[18-20]，Meta分析同樣支持這一論點[21-22]；但也有數項隨機臨床試驗認為兩種治療方案在患者功能預后、癥狀性顱內出血、死亡率及成功再灌注方面結果相似[12，23]，同時多項單中心及多中心前瞻性研究以及近期的Meta分析也支持這一觀點[24-27]；甚至更有研究認為橋接治療較單純取栓治療增加了顱內出血和梗死后出血轉化的風險[28]，同時延遲了血管內治療開始的時間，增加了治療的費用，限制了患者開始使用抗血小板和（或）抗凝藥物的時間。

至此，對于符合靜脈溶栓條件的前循環大血管閉塞患者究竟是采用橋接治療還是單純的取栓治療效果更好依然不得而知，需要更多的直接證據來證明。目前已有4項最新重磅研究發表[29-32]，以下重點回顧這4項研究。

2 有關符合靜脈溶栓條件的前循環大血管閉塞患者橋接治療與單純取栓治療的隨機臨床試驗

2.1 中國急性大血管閉塞性缺血性腦卒中直接動脈內取栓治療的療效評估：一項前瞻性多中心隨機臨床試驗（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize AIS patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals：a multicenter randonmized clinical trial，DIRECT-MT）研究[29]DIRECT-MT 研究是由上海長海醫院劉建民教授團隊在國際上率先發表的發病4.5 h時間窗內的急性前循環大血管閉塞患者單純取栓治療與橋接治療進行比較的隨機臨床試驗，由41個中心參與，共納入656例患者，按1:1隨機分配進入單純取栓組或橋接治療組，其中327例進入單純取栓組，329例進入橋接治療組，頸內動脈顱內段閉塞兩組各占35%，大腦中動脈M1段閉塞：單純取栓組為50.3%，橋接治療組為54.6%，M2段閉塞：單純取栓組13.1%，橋接治療組10.1%。主要終點為90 d改良rankin量表（modified rankin scale，mRS），非劣效性界值設定為0.8；研究同時觀察了兩組的死亡率、癥狀性顱內出血發生率和再灌注率。結果顯示：90 d時兩組mRS的中位分值均為3分，單純取栓組的主要終點不劣于橋接治療組（校正后 OR=1.07，95%CI：0.81～1.40，非劣效性 P=0.04），mRS 0～2分的比例分別為 36.4%和 36.8%（校正后OR=0.97，95%CI：0.68～1.37）；單純取栓組取栓前成功再灌注率為2.4%，橋接治療組為7.0%，取栓后成功再灌注率則分別為79.4%對84.5%，單純取栓組癥狀性顱內出血發生率為4.3%，橋接治療組為6.1%，90 d死亡率則分別為17.7%對18.8%。

2.2 前循環急性大血管閉塞患者直接血管內取栓對聯合靜脈溶栓和血管內取栓的比較試驗（direct endovascular thrombectomy vs combined IVT and endovascular thrombectomy for patients with acute large vessel occlusion in the anterior circulation trial，DEVT）研究[30]DEVT 研究則是由第三軍醫大學新橋醫院楊清武教授團隊最近發表在JAMA雜志上的一個多中心、隨機、非劣效性研究，由中國33個卒中中心共同參與，原計劃入組970例患者，但在入組到234例患者時即顯示有效，故研究提前終止。研究共納入發病4.5 h內前循環顱內大血管近端閉塞的卒中患者234例，116例進入單純取栓組，118例進入橋接治療組，其中閉塞位于顱內頸動脈段分別為15.5%和14.4%，大腦中動脈M1段分別為 81.9%和83.9%，M2段2.6%和1.7%。主要終點為90 d mRS 0～2分的比例，設定的非劣效性差值為0.1；安全性指標為48 h內癥狀性顱內出血的發生率和90 d死亡率。結果顯示：90 d mRS 0～2分比例單純取栓組為54.3%，橋接治療組為 46.6%（校正后 OR=1.48，95%CI：0.81～2.74，非劣效性P=0.009）；取栓后的成功再灌注率分別為88.5%和87.2%；癥狀性顱內出血發生率分別為6.1%和6.8%，90 d死亡率為17.2%對17.8%。

2.3 急性大血管閉塞性卒中直接取栓（direct mechanical thrombectomy in acute LVO stroke，SKIP）研究[31]SKIP研究是由日本醫科大學Kazumi kimura教授牽頭的一個多中心、開放標簽、隨機、非劣效性研究，于23個中心選取發病4.5 h內急性大血管閉塞患者，隨機進入單純取栓組或橋接治療組，共納入204例患者，其中單純取栓組101例，橋接治療組103例。其中頸內動脈閉塞分別占41%和35%，大腦中動脈M1段近端：分別為19%和17%，遠端：41%和48%。與其他研究不同的是，進入橋接治療組的患者靜脈溶栓的tPA劑量為0.6/kg而非標準的0.9/kg，主要終點為90 d mRS 0～2分患者的比例，設定的非劣效性界值為0.74。同時觀察了90 d死亡率、36 h顱內出血和癥狀性顱內出血的發生率及取栓后成功再灌注率。結果顯示：兩組90 d功能獨立的比例分別為單純取栓組59.4%，橋接治療組57.3%（OR=1.09，95%CI：0.63～1.89,非劣效性P=0.18）；90 d兩組死亡率分別為7.9%和8.7%（P＞0.99）；單純取栓組36 h內顱內出血發生率33.7%，橋接治療組50.5%（P=0.02），癥狀性顱內出血發生率分別為5.9%和7.7%（P=0.78），取栓后成功再灌注率分別為90.1%和93.2%（P=0.46）。

2.4 大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者直接血管內取栓對靜脈內溶栓加血管內取栓治療：一項隨機對照試驗（direct endovascular thrombectomy versus intravenous thrombolysis followed by endovascular thrombectomy in acute ischemic stroke patients due to a large vessel occlusion：a randomized controlled trial，MR CLEAN-NO Ⅳ）研究[32]由荷蘭阿姆斯特丹大學Yvo ROOS教授于今年3月18日在國際卒中大會上在線報道的MR CLEAN-NOⅣ研究是一項前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點評價的優效性研究，同時，該研究也進行了非劣效性和安全性比較。法國、比利時和荷蘭的多家中心參與了該研究。研究共納入患者539例，按1:1分組，其中單純取栓組273例，橋接治療組266例，其中顱內段頸動脈閉塞分別占25%和18%，大腦中動脈M1段：57.4%和65.4%，M2段：16.5%對15%。主要終點為90 d mRS作為有序變量，單純取栓組優于或不劣于橋接治療組，非劣效性界值設定為0.8。結果顯示：90 d mRS作為有序變量兩組比較差異無統計學意義（OR=0.88，95%CI：0.65～1.19），mRS作為二分類變量，單純取栓組發病90 d mRS 0～1分患者的比例為16.1%，橋接治療組為15.4%（OR=1.01，95%CI：0.63～1.63），0～2 分患者的比例分別為 49.1%和51.1%（OR=0.95，95%CI：0.65～1.40），兩組的死亡率分別為20.5%和15.8%，癥狀性顱內出血的發生率分別為5.9%和5.3%。

綜上4項研究，雖然兩項中國研究DIRECT-MT和DEVT均證實了對于發病4.5 h內前循環大血管閉塞造成的急性缺血性腦卒中單純取栓治療并不比橋接治療差，均達到了預設的非劣性檢驗水平；但日本的SKIP研究并未達到非劣效性；歐洲的MR CLEAN-NOⅣ試驗既未證明單純取栓優于橋接治療，也未證明單純取栓不劣于橋接治療；薈萃4項研究顯示：單純取栓組與橋接治療組發病90 d mRS 0～2分的比例差異無統計學意義（OR=1.04，95%CI：0.83～1.29）。造成上述研究間結果不同的可能原因包括：過于寬泛的優效性及劣效性界值，橋接治療組靜脈溶栓tPA劑量的不同，患者到達醫院后到靜脈溶栓時間的不同（中國的兩項研究時間較長，分別為59 min和61 min），入組患者病因組成及病變部位不同（SKIP和DEVT研究幾乎不包含M2段患者），此外，不同人種體質可能也存在一定的差異，而中外醫療機構對于該類患者的操作流程也可能有所不同。

3 小結

靜脈溶栓和動脈取栓是急性缺血性腦卒中兩種有效開通血管的治療方法，有時可以聯合使用。目前指南對于起病4.5 h內前循環大血管閉塞所致的急性缺血性腦卒中如無靜脈溶栓禁忌推薦橋接治療，有靜脈溶栓禁忌時應考慮盡快直接取栓治療。雖然4項研究結果迥異，仍未能證明單純取栓療效不劣于橋接治療，但DIRECT-MT及DEVT研究是中國專家團隊針對中國患者進行的多中心隨機臨床研究，其設定的非劣效性界值較寬，但均提示單純取栓治療不比橋接治療差。這兩項研究為臨床一線醫生提供了更豐富更個體化的治療選擇。相信隨著中國更多高質量研究的出現，不久的將來，有關中國大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中患者血管內治療指南推薦也許會改寫。

（本文由浙江省醫學會推薦）