甲狀腺素及促甲狀腺素對骨代謝的影響*

甘 超,王晨怡 綜述，呂海宏△ 審校

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院：1.檢驗科；2.內(nèi)分泌科,甘肅蘭州 730000

甲狀腺激素(TH)主要包括甲狀腺素T4和T3，這些激素的合成和分泌受到促甲狀腺激素(TSH)調(diào)控，而TSH的活性受到TH和細胞因子的負調(diào)控[1]。TH及TSH對于骨代謝是必不可少的內(nèi)分泌激素，并且在維持成人骨骼結(jié)構(gòu)和強度方面具有重要的生理作用，它們濃度增高和降低可能導(dǎo)致不同的臨床并發(fā)癥。TH調(diào)節(jié)骨代謝可通過對破骨細胞的間接作用來實現(xiàn)，甲狀腺細胞產(chǎn)生的白細胞介素-6(IL-6)與成骨細胞膜上的受體結(jié)合，激活I(lǐng)L-6核轉(zhuǎn)錄因子(NF-IL6)等多種轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)破骨細胞分化因子(ODF)表達。盡管已知甲狀腺功能異常是骨代謝疾病的危險因素，但TH及TSH過多或不足在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制中的作用及引起骨折的危險因素被低估，其潛在機制尚不明確。骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨代謝疾病，其特征是骨量降低，骨組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨強度降低，從而增加骨折風(fēng)險。世界衛(wèi)生組織將骨質(zhì)疏松癥定義為在任何部位的骨礦物質(zhì)密度(BMD)比年輕成年人的骨礦物質(zhì)密度低2.5s或更高(T評分)，而當(dāng)2.5s>BMD>1s時，則定義為骨質(zhì)減少[2]。在一些橫斷面調(diào)查中，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后外源性亞臨床甲狀腺功能亢進癥女性由于受自身TH紊亂或左旋甲狀腺素(L-T4)治療的影響，出現(xiàn)多部位骨密度減低[2]。一般認為長期L-T4治療的危險極小，但臨床上長期超生理劑量L-T4治療可能導(dǎo)致骨質(zhì)密度減低，并可增加與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松的危險。

1 骨代謝機制

1.1骨代謝的基本生理過程 骨骼是人體最大的器官之一，具有多種生理作用，包括維持人體的結(jié)構(gòu)強度和完整性，對維持正常的血清鈣和磷酸鹽水平具有重要作用。骨骼由礦化的基質(zhì)和高代謝活性細胞成分組成。在機械負荷變化、結(jié)構(gòu)損壞或內(nèi)分泌因素的作用下，骨重塑可被啟動。骨細胞嵌入礦化的骨組織中，參與啟動骨重塑。在骨組織內(nèi)，單核細胞/巨噬細胞譜系的造血細胞分化為成熟的破骨細胞參與骨吸收[3]。在骨轉(zhuǎn)化階段，成骨細胞祖細胞被募集到吸收位點，分化和合成類固醇，并使新的骨基質(zhì)礦化以修復(fù)缺損。形成骨的成骨細胞與吸收骨的破骨細胞之間的互相作用可調(diào)節(jié)骨骼重塑并維持骨骼穩(wěn)態(tài)[4]。當(dāng)機體處于青年時期，在吸收腔中形成的新骨量等于破骨細胞吸收的骨量。當(dāng)破骨細胞的活性增強和/或成骨細胞的活性降低時，骨的凈損失與骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險增加有關(guān)[5]。

1.2成骨細胞和破骨細胞上的重要分子 骨骼由成骨細胞、破骨細胞和骨細胞形成，成骨細胞起源于骨骼微環(huán)境中的間充質(zhì)干細胞。它們通過細胞之間的間隙連接在一起，有研究顯示，間隙連接蛋白43調(diào)控成骨細胞增殖分化，并分泌膠原蛋白和非膠原蛋白[6-7]。成熟的成骨細胞可能會凋亡或分化為骨細胞，然后嵌入骨基質(zhì)或轉(zhuǎn)化為扁平的襯里細胞，覆蓋大部分骨表面。骨細胞不僅可以合成膠原蛋白和其他蛋白質(zhì)，而且在骨修復(fù)中還起著重要作用，在骨損傷部位分泌一些活性分子啟動骨重塑。這種作用可能是由機械力介導(dǎo)的，該機械力在骨細胞之間的小管中產(chǎn)生流體剪切應(yīng)力，從而誘導(dǎo)細胞內(nèi)信號活化而導(dǎo)致活性分子的分泌。大多數(shù)分子，包括激素因子，都作用在成骨細胞上以啟動骨吸收。破骨細胞形成的最重要刺激因子是血清核因子kB配體的受體(RANKL)，它是腫瘤壞死因子蛋白超家族的成員。破骨細胞形成受到骨保護素的抑制，而骨保護素是RANKL的可溶性受體，從而阻止RANKL與其受體相互作用[8]。

2 TSH對骨代謝的作用

2.1TSH的生物學(xué)效應(yīng) TSH是由腺垂體分泌的一種激素，在機體中腺垂體分泌TSH，主要受兩方面影響，一方面是受下丘腦分泌的TSH釋放激素的正性調(diào)節(jié)影響，而一方面又受到TH負性反饋的抑制性影響，它在甲狀腺素調(diào)節(jié)軸中發(fā)揮著極其重要的作用。TSH直接作用于甲狀腺濾泡細胞基底外側(cè)膜上表達的TSH受體[9]。TSH受體為一種G蛋白耦聯(lián)受體，含有的4個亞基各自作用不同，引起不同的生物學(xué)效應(yīng)。TSH受體也可以在成骨細胞和破骨細胞的其他組織中表達，因此，TSH在骨代謝中也能發(fā)揮作用[10]。TSH通過結(jié)合前成骨細胞和破骨細胞上的TSH受體，抑制破骨細胞的形成和存活，并抑制成骨細胞的分化和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，對骨重建過程發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用。

2.2TSH對骨代謝的作用機制 相關(guān)研究證實，TSH被認為是骨轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)劑，其機制是由于TSH導(dǎo)致局部腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生減少，直接影響成骨細胞的骨吸收[11]。Graves病是一種伴有眼球突出的甲狀腺機能亢進癥，該病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加，其作用機制是這些患者產(chǎn)生較高水平TSH受體自身抗體，進而刺激TSH受體。體外細胞研究報道，高劑量TSH不會影響成骨細胞和破骨細胞的增殖分化功能[12]。上述研究表明，部分甲狀腺功能亢進癥中發(fā)現(xiàn)的骨代謝異常與TSH水平無明顯相關(guān)性。目前，甲狀腺相關(guān)激素在體內(nèi)的研究主要著眼于不同TSH水平對骨代謝血清標(biāo)志物的影響，很少有重組人TSH類似物對骨代謝作用的相關(guān)研究。給予外源性甲狀腺素替代治療的甲狀腺全切除術(shù)后患者重組人TSH治療，能夠在患者體內(nèi)產(chǎn)生恒定游離的T4，該研究用于隨訪的分化型甲狀腺癌患者，并為在體檢測TSH水平升高對骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的作用提供了研究方法參考。MAZZIOTTI等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)行甲狀腺癌切除術(shù)后的絕經(jīng)女性經(jīng)重組人TSH補充治療后，骨吸收的標(biāo)志物水平出現(xiàn)降低，而骨形成的標(biāo)志物水平明顯升高，這項研究表明TSH具有促進骨形成和抑制骨吸收的功能。另一項研究報道，絕經(jīng)后女性成骨細胞骨形成指標(biāo)Ⅰ型膠原蛋白N端前肽增加，并且RANKL激活增加，提示雌激素可能促進骨對TSH的反應(yīng)性[14]。但是，也有研究報道重組人TSH對血清標(biāo)記物骨保護素和RANKL無影響[15]，人成骨細胞上的TSH受體呈低水平表達，其與TSH的結(jié)合率及受體后水平的cAMP亦低，表明對骨代謝無生物學(xué)作用。

3 TH對骨代謝的生理作用

3.1TH對骨骼的生理作用 TH影響骨骼的生長、發(fā)育和成熟，通過調(diào)控骨重建，進而調(diào)節(jié)骨代謝。TH對骨代謝的調(diào)節(jié)主要可分為直接作用和間接作用，直接作用主要表現(xiàn)在TH對成骨細胞的刺激方面，TH可以通過生長激素/胰島素樣生長因子-1、成纖維細胞生長因子、甲狀旁腺激素相關(guān)肽反饋回路等多條信號通路抑制細胞增殖、促進細胞分化，從而促進骨的縱向生長。在甲狀腺功能減退兒童中，TH與骨代謝之間的關(guān)系文獻記載較多；而在嚴重的未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退患者中，骨骼發(fā)育延遲，軟骨內(nèi)骨化不良，身材矮小和骨骺發(fā)育不全是典型的臨床特征，可以逆轉(zhuǎn)，特別是在開始早期和及時的替代治療時。TH對于軟骨生長和分化至關(guān)重要，并能增強對生長激素的反應(yīng)。在成年人中，明顯的甲狀腺功能減退會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率低，骨骼重塑周期延長，這是由于破骨細胞骨吸收減少以及成骨細胞活性降低所致；相反，在甲狀腺功能亢進的狀態(tài)下，骨轉(zhuǎn)換率高，重塑時間短。骨形成和吸收之間的差異導(dǎo)致動態(tài)平衡被打破，骨吸收導(dǎo)致骨量流失，而進行性骨量流失是增加骨脆性的主要機制。

3.2TH對骨代謝的作用機制 TH的核基因組效應(yīng)依靠T3與核受體在細胞內(nèi)結(jié)合介導(dǎo)，從而激活甲狀腺激素受體α(TRα)或β(TRβ)。二者是一種激素依賴性轉(zhuǎn)錄因子，可在未結(jié)合狀態(tài)下介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。T3結(jié)合導(dǎo)致共抑制子的解離和共激活子的募集，從而啟動了基因轉(zhuǎn)錄[16]。TRα和TRβ均以組織特異性方式廣泛表達，TRβ是在垂體和下丘腦中表達的主要受體，它介導(dǎo)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋控制[17]，而TRα在骨骼中的表達水平高于TRβ，在骨骼中它介導(dǎo)T3對骨的作用[18]。TRα基因的敲除導(dǎo)致骨骼成熟延遲，而缺乏所有TRβ亞型對骨細胞沒有影響[18]。

研究證實，核T3受體在成骨細胞系以及破骨細胞瘤源性的破骨細胞中被找到[19]。對于成骨細胞，TH通過與其核受體、膜受體結(jié)合發(fā)揮細胞效應(yīng)，其中T3通過成纖維細胞生長因子受體-1的活化來促進成骨細胞的增殖與分化。T3也可通過增強GH的基因轉(zhuǎn)錄，使GH的生成增加；T3能刺激骨細胞分泌Ⅰ型胰島素樣生長因子(IGF-1)，提高機體對IGF-1的反應(yīng)性，IGF-1是最重要的骨骼生長因子之一，可以刺激成骨細胞增殖分化。盡管到T3對成骨細胞和軟骨細胞的直接作用已經(jīng)非常明確，但是T3對破骨細胞的作用仍不清楚[20]。TH可能對破骨細胞有直接作用，或者它們對骨吸收的作用可能由成骨細胞或其他細胞類型介導(dǎo)。

4 外源性甲狀腺素對骨代謝的作用

4.1外源性甲狀腺素的應(yīng)用現(xiàn)狀 亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺結(jié)節(jié)等甲狀腺疾病是臨床常見疾病，并且近幾年發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，此類疾病需要長期給予生理劑量或大劑量外源性甲狀腺素替代或補充治療，根據(jù)不同的治療目標(biāo)，可分為TSH完全抑制和部分抑制。完全抑制是指TSH濃度被抑制在0.1 mIU/L以下，被廣泛應(yīng)用于甲狀腺乳頭狀或濾泡狀癌等甲狀腺腫瘤治療術(shù)后；部分性抑制是指TSH濃度被抑制在0.2～0.5 mIU/L，用于抑制良性甲狀腺結(jié)節(jié)或單純性甲狀腺腫的進展；而對于亞臨床甲狀腺機能減退患者，治療需要控制TSH在正常范圍。這種長期外源性甲狀腺素治療對患者骨代謝的影響，是近年來臨床醫(yī)生非常關(guān)注的問題。然而，外源性TH替代或補充治療是否影響骨代謝，增加骨折風(fēng)險，目前尚有爭議。

4.2雌激素可能影響外源性甲狀腺素對骨代謝的作用效果 雌激素可能影響L-T4或TSH對骨代謝的作用，相關(guān)文獻報道，絕經(jīng)后女性的Ⅰ型前膠原蛋白N末端前肽增加，成骨活性標(biāo)志物增加，血清RANKL受體的活化增加，而絕經(jīng)前女性則沒有改變[21]。SCHNEIDER等[22]和DELITALA等[23]研究表明，應(yīng)用長期L-T4治療可導(dǎo)致骨密度降低，接受外源性甲狀腺素治療的絕經(jīng)后女性中，骨轉(zhuǎn)換與血清TSH濃度有關(guān)，L-T4劑量減少可增加BMD或抑制骨轉(zhuǎn)換程度；長期口服L-T4進行TSH抑制治療的絕經(jīng)后女性有骨量流失的風(fēng)險，尤其已經(jīng)存在骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥的患者更易于發(fā)生骨折風(fēng)險。近期TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌患者BMD影響的薈萃分析研究表明，L-T4介導(dǎo)的TSH抑制與絕經(jīng)后女性中較低的BMD之間可能有相關(guān)性，但絕經(jīng)前女性和男性無顯著相關(guān)性[24]。TSH抑制治療所需的甲狀腺素劑量長期治療，絕經(jīng)后女性、骨量峰值低的患者及未經(jīng)治療的甲狀腺毒癥患者的骨折風(fēng)險會增加[25]。因此，雌激素可能直接或間接通過影響外源性甲狀腺素或TSH進而影響骨代謝。然而，一些研究卻得出不同的結(jié)果。APPETECCHIA等[26]針對患有良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫女性的隊列研究顯示，應(yīng)用L-T4輕度抑制TSH對BMD和骨重塑生化標(biāo)志物無明顯影響，并且L-T4治療對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性的BMD均無顯著影響。REVERTER等[27]研究顯示，長期L-T4抑制治療分化型甲狀腺癌患者，絕經(jīng)前后分化型甲狀腺癌女性患者的骨礦物質(zhì)密度和(或)鈣代謝情況無明顯差異，對于兒童及青春期的外源性亞臨床甲狀腺功能亢進患者，抑制劑量的L-T4治療對峰值骨量沒有影響[28]。另一項研究中，DELITALA等[29]認為抑制TSH而又不引起亞臨床甲狀腺功能亢進的L-T4劑量不會影響患者的BMD水平。

4.3外源性甲狀腺素對骨代謝的作用存在爭議 外源性甲狀腺素替代療法對骨代謝產(chǎn)生影響，不僅僅通過直接改變機體內(nèi)TH水平來實現(xiàn)，還不同程度地改變了TSH水平，引起TSH水平的發(fā)生改變。甲狀腺疾病患者由于機體代謝狀態(tài)不同，甲狀腺軸調(diào)控能力也存在差異，因此對骨代謝的影響程度不同。對于老年亞臨床甲狀腺功能減退患者，有研究報道，L-T4并不會顯著影響骨代謝,在臨床中值得應(yīng)用[30]。另一項關(guān)于外源性甲狀腺素對甲狀腺功能減退的妊娠女性骨代謝影響的研究顯示，外源性甲狀腺素能夠顯著下調(diào)亞臨床甲狀腺功能減退的妊娠女性TSH水平,改善骨代謝狀態(tài)[31]。對于分化型的甲狀腺癌術(shù)后患者，有研究報道了抑制劑量的131I聯(lián)合LT-4對分化型甲狀腺癌術(shù)后患者骨代謝的影響，結(jié)果顯示骨代謝指標(biāo)在治療組和對照組之間無顯著差異[32]；但是，另有文獻報道結(jié)論卻相反，結(jié)果顯示131I聯(lián)合LT-4抑制組血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽、骨堿性磷酸酶等指標(biāo)均明顯高于對照組[33]。近期有研究認為，長期超生理劑量外源性甲狀腺素治療，導(dǎo)致骨質(zhì)密度減低，并可增加與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松的危險[34]。

5 小 結(jié)

TH和TSH主要通過直接或間接方式影響成骨細胞和破骨細胞之間的相互作用，導(dǎo)致骨吸收和骨形成失衡，從而影響骨密度的變化，并且體內(nèi)多種激素及細胞因子相互作用、互相干擾，影響骨代謝。長期外源性甲狀腺素的替代療法也能進一步干擾TH軸調(diào)控從而影響骨代謝，特別是對一些雌激素相對缺乏的女性患者骨代謝產(chǎn)生較大影響，增加骨質(zhì)疏松引起骨折的風(fēng)險。因此，仍需增加大規(guī)模、多中心流行病調(diào)查，來進一步闡明TH對骨代謝的影響。