經導管主動脈瓣置換術后瓣膜血栓形成的風險評估及控制

王澤華 劉英慧

(國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京 100081)

自2002年CRIBIER等[1]首次完成人類經導管主動脈瓣置換術(TAVR)以來，經導管主動脈瓣產品的研發熱度逐漸增高。經導管治療術的原理是通過微創形式，經血管等途徑將瓣膜假體植入原生瓣膜位置以替換原有瓣膜的功能。TAVR成為具有高危外科瓣膜置換風險的主動脈瓣膜狹窄患者治療的重要替代方案[2]。盡管經導管治療技術日趨成熟，但其引發的相關臨床問題尚未完全解決，如紐約哥倫比亞大學醫學中心LEON教授提出的如瓣葉增厚、瓣膜血栓形成的風險、生物瓣膜耐久性、TAVR術后如何優化抗栓藥物治療(抗血小板和抗凝藥物)等問題[3]，均直接或間接與瓣膜血栓發生有關，且影響病人預后，如瓣膜血栓形成后會影響卒中發生率，血栓脫落會有重要臟器梗死的危險[4]，故有必要對瓣膜血栓形成的問題進一步分析探討。

移植瓣膜血栓形成是TAVR術后一種較嚴重的并發癥，其以人工瓣膜瓣葉上形成血栓為特征，伴隨或者不伴隨血栓栓塞[5]，嚴重時可能會引起植入人工瓣膜功能損害，影響瓣膜使用壽命。本文主要從TAVR瓣膜血栓形成的潛在機制、發生情況、影響因素及風險控制等方面進行綜述。

1 瓣膜血栓定義及潛在機制

依據瓣膜學術研究聯盟(VARC)標準定義，瓣膜血栓是指附著在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影響瓣膜功能，或體積較大需治療的血栓[6]。臨床研究中，通常將瓣膜血栓分為有臨床癥狀的臨床瓣膜血栓(CVT)和無臨床癥狀的亞臨床瓣葉血栓(SLT)。其中，CVT患者常表現為心力衰竭癥狀或發生血栓栓塞事件，在不同研究中的定義不盡相同[7-10]，而SLT在臨床研究中定義較為一致，通過四維CT(4D-CT)掃描檢查可發現瓣葉明顯增厚(瓣葉上可見異常低密度影)或者瓣葉運動減弱(HAM)現象，其特征是一個或者多個瓣葉主動脈側形成一層薄薄的血栓，一般情況下無明顯癥狀以及血流動力學改變，而且跨瓣壓差仍保持在正常范圍內[7,9-12]。

人工心臟瓣膜血栓主要由血漿纖維蛋白和血小板富集在瓣葉表面而形成，是瓣膜置換后一種較嚴重的并發癥，常表現為非感染性血栓引起的人工心臟瓣膜開閉受阻或功能損害[13]。人工心臟瓣膜血栓形成主要涉及如下因素：瓣膜表面因素、血液動力學因素和凝血因子因素等[14]。

1.1 瓣膜表面因素

人工心臟瓣膜表面通過一系列復雜的機制促進機體凝血，如蛋白質吸附，血小板、白細胞和紅細胞黏附[15]，凝血酶生成和補體的激活等。血漿蛋白在瓣膜表面快速吸附被認為是血栓形成的開端，經約3個月的補體激活反應后，血漿纖維蛋白被由平滑肌細胞、彈性細胞外基質和內皮細胞組成的新內膜所取代[16]。隨著時間的推移，新內膜層逐漸成熟并纖維化，從而引發瓣膜血栓形成。

1.2 血液動力學因素

由于瓣膜植入后，瓣膜周圍甚至整個循環系統的血液動力學發生變化，特別是局部形成的湍流以及剪切力異常，易導致血液淤積及血栓形成。

1.3 其他導致凝血因子變化的因素

伴發有慢性腎病、貧血、肥胖癥及吸煙患者經導管治療時，導管的過度操作可能使組織因子暴露于血液中，從而誘發凝血機制，導致瓣膜血栓形成[17]。

2 TAVR術后瓣膜血栓發生風險

SANNINO等[18]對TAVR術后CVT和SLT發生情況進行了薈萃分析，共納入了22篇文獻總計11 567例患者，結果顯示CVT的發生率為3%，SLT的發生率為15%。RHEUDE等[19]也進行了相似的薈萃分析，納入20篇文獻共12 128例患者，分析顯示CVT的發生率為1.2%，SLT的發生率為15.1%。總體而言，CVT發生率相對于SLT低，此結果與歐洲相關文獻中公布的TAVR術后CVT、SLT發生率接近[20]。

在美國食品藥品監督管理局(FDA)不良事件數據庫(MAUDE)中檢索TAVR術后瓣膜血栓形成情況的文獻，在檢索到的文獻涉及的5 691例患者中，有30例患者因瓣膜血栓形成引起了結構性瓣膜功能障礙，其中18例發生在TAVR術后1年內，瓣膜血栓形成導致的后果包括卒中/短暫性腦缺血發作、心源性休克和死亡等[21]。

也有研究認為瓣膜血栓可能是一種加速生物瓣膜結構性退化的病理過程[22-23]。此外，SELLERS等[24]對經導管主動脈置換瓣膜的瓣葉增厚組織進行病理分析，發現在組織中同時存在血管翳和瓣膜血栓的地方有瓣葉鈣化的現象，而鈣化會降低瓣膜使用的耐久性[25-26]。

3 瓣膜血栓形成的影響因素分析

人工瓣膜的幾何形狀、擴張程度、瓣膜規格及手術操作等均可能導致瓣膜血栓的形成。

3.1 環上瓣與環中瓣結構

研究顯示，經導管植入瓣膜的瓣葉結構可能會對瓣膜血栓形成產生影響，瓣膜的瓣葉位置不同，則可能會產生不同大小的新竇。MIDHA等[27]對72例患者瓣膜血栓形成與環上瓣/環中瓣的關系進行研究顯示，環中瓣比環上瓣可產生更大的新竇，更易造成血液瘀滯，其實際瓣膜血栓發生率也較環上瓣更高。RASHID等[28]從7項既往臨床觀察研究中納入1 644例患者進行研究，也發現類似的規律。但考慮到不同研究間存在異質性，比較不同研究的瓣膜血栓發生率存在局限性，并且有研究指出術后新竇大小還受患者心排血量、血液流速及原生瓣/瓦氏竇解剖結構等的影響[29]，因此環中瓣與環上瓣設計對瓣膜血栓的影響程度有待進一步研究。

3.2 植入瓣膜的擴張程度

MIDHA等[27]對RESOLVE臨床注冊研究的CoreValve、Evolut R和 Sapien 3三款瓣膜產品瓣膜血栓形成情況進行研究，患者經4D-CT 掃描，對于球擴式Sapien 3瓣膜，植入瓣膜擴張不足的程度越高，瓣膜血栓形成發生的概率越高。然而，這種情況在自膨式CoreValve/Evolut R瓣膜上并不顯著，研究者推測其原因為球擴式瓣膜擴張不足，影響瓣葉展開，導致瓣葉褶皺，增高了血栓形成的風險[30]。

3.3 瓣膜尺寸

HANSSON等[8]對405例使用美國愛德華公司Sapien XT或Sapien 3瓣膜的TAVR治療的患者進行術后1～3個月隨訪，發現28例發生了瓣膜血栓。此外，植入23 mm瓣膜的88例患者中2例發生瓣膜血栓，植入26 mm瓣膜的198例患者中12例發生瓣膜血栓，植入29 mm瓣膜的119例患者中14例發生瓣膜血栓，提示可能大尺寸瓣膜行TAVR治療更易誘發患者瓣膜血栓形成。

3.4 凝血因素

TAVR治療過程中亦可能會因凝血因素導致瓣膜血栓形成風險增加，如使用瓣膜球囊在瓣環位置進行預擴張或后擴張，擴張過程可能會對患者原生瓣膜產生損傷。瓣膜輸送系統在動脈血管內推送的過程中亦會對迂曲的血管壁造成損害，致血管輕微出血或出現嚴重血管并發癥，如動脈血管夾層、閉塞、破裂出血等[31]，使組織因子暴露在血液中，致外源性凝血通路的局部激活并引發血栓形成[17]。

4 對瓣膜血栓形成風險控制的思考

瓣膜血栓形成的控制措施眾多，主要包括瓣膜設計、臨床操作及術后服藥3個方面。在瓣膜設計開發初期，可在瓣膜結構設計及瓣葉材料處理等方面進行優化。在設計驗證過程中通過臺架實驗、生物相容性評價及動物體內實驗進行血栓形成概率的評估，在臨床試驗中應對術后瓣膜血栓形成進行確認，正式上市前應綜合評估瓣膜產品的剩余風險，并根據器械設計及操作制定大規模臨床應用時的抗栓策略，上市后也應進行長期監控等。總之，在全生命周期過程中，均應對每個節點可能產生的風險采取相應控制措施。

4.1 設計開發過程非臨床試驗評估

設計開發過程應對體外、體內測試評價要求進行充分的瓣膜血栓形成可能性的評估。在產品設計定型后，通過動物實驗進行體內評估，監測包括血液動力學、瓣葉開合狀況、瓣葉厚度、平均跨瓣壓差和瓣膜的有效開口面積等指標的變化。在動物實驗研究的終點，通過尸檢以觀察遠端器官的血栓栓子，并對假體瓣膜的瓣葉組織進行病理學檢查分析。

4.2 瓣膜血栓形成的臨床評估

美國心臟協會/心臟病學會的心臟瓣膜病患者管理指南(2020年版)[32]推薦采用多種方式對瓣膜結構性退化導致的臨床癥狀進行評估，由于生物瓣膜在植入人體10年后瓣膜結構性退化的發生概率會增高，有必要每年進行經胸超聲心動圖(TTE)檢查。對于存在導致瓣膜加速退化風險因素的患者，如吸煙及伴有糖尿病和慢性腎臟疾病等，有研究建議在臨床試驗及隨訪階段，對瓣膜植入術后和出院前進行血栓形成風險方面的評估檢查[33]。

由于CVT有明顯的臨床癥狀，可以通過多種途徑檢查診斷，但SLT診斷較難，目前最優評估手段是CT檢查[34-35]，4D-CT可以較好地發現瓣葉運動減弱和早期瓣葉明顯增厚(瓣葉上可見異常低密度影)情況[36]。但4D-CT尚不推薦在所有患者中使用，尤其是對CT使用有局限的患者(如對過度輻射和造影劑敏感患者)，經食管超聲心動圖(TEE)檢查仍然是有效評估手段。當瓣葉運動減弱幅度50%以上[26],亦可用TTE檢查。ROSSEEL等[26]研究認為，對術后出現心衰加重、瓣膜跨瓣壓差突然增加、新出現主動脈瓣關閉不全或具血栓栓塞臨床表現的患者，推薦行TEE后，再行4D-CT檢查。

4.3 剩余風險控制

對經TAVR治療的患者應進行藥物治療，積極預防血栓形成，參考現有醫學專家共識，結合患者是否具有服用抗凝藥指征及后期是否需開展經皮冠狀動脈介入治療，制定術前、術中和術后的抗血栓治療策略[20,35,37]。此外，在產品說明書中，制造商應該詳盡提示臨床醫生關于手術操作的注意事項。

4.4 上市后長期監控

目前國內《經導管植入式主動脈瓣膜臨床試驗指導原則》中建議臨床試驗應以12個月的累積全因死亡率作為主要研究終點，為評價長期的安全性和有效性，因此產品上市后仍應繼續隨訪至少5年。FDA建立了上市后研究庫(PAS)用于對產品的持續追蹤。該數據庫的數據來源主要包含兩部分：制造商在注冊批準后對注冊階段開展臨床試驗繼續隨訪后形成的數據和產品上市后新入組研究后形成的數據。為保證該產品長期使用的安全性和有效性，可開展產品上市后的臨床研究并長期跟蹤隨訪。

5 結論

經導管植入瓣膜的應用歷史較短，國外應用時間不到二十年，國內也只有十年左右的時間，但行業研發熱度較高。本文以瓣膜血栓形成風險為例，分析了經導管植入瓣膜血栓形成的原因、臨床發生情況及可能產生的風險，最后提出了瓣膜血栓形成風險控制思路及相關建議，以期為產品設計開發及開展安全、有效性評價提供參考。