含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預抑郁癥伴功能性消化不良的研究進展

葉曉濱，孫 越

(1.廈門市思明區筼筜街道社區衛生服務中心，福建 廈門 361012； 2.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110000)

抑郁癥是一種精神疾病，其主要癥狀包括情緒低落、厭食癥、認知功能損害、易怒、注意力不集中和睡眠異常,甚至自殺等[1]。功能性消化不良與人體內臟高敏感性、胃腸激素分泌紊亂、動力障礙、精神應激等因素有關[2]，各種壓力因素如感染、心理壓力、食物過敏可能作用于大腦的應激反應系統，然后通過腦-腸軸影響胃腸靶器官，引起胃腸運動的變化和感知、分泌、免疫功能的改變，最后導致功能性消化不良。傳統的化學抗抑郁藥雖然有明確的治療效果，但起效慢，復發率高，長期使用會產生嚴重的不良反應。中醫藥療法具有整體調節性、系統性、藥物種類多、多靶點、不良反應少的優點，符合抑郁癥多因素病理生理學的特點。許多經驗性的抗抑郁中藥方劑被廣泛運用于抑郁癥的治療，其中香附及其中成藥作為臨床常用藥物，能夠治療各種肝郁脾虛之證，有助于抑郁癥伴功能性消化不良的治療。筆者就近年來香附及其中成藥對抑郁癥的干預作用進行綜述，介紹如下。

1 抑郁癥的中醫病因病機

抑郁癥在中醫學中沒有特定的病名，根據該病的癥狀可將其歸為“郁證”“百合病”“不寐”“臟燥”“梅核氣”等范疇[3]。《黃帝內經》首次提出“郁”的概念；《傷寒雜病論》詳細論述了“百合病”“臟燥”“梅核氣”的臨床表現和治則治法[4]；《金匱要略》《備急千金要方》中記載的甘麥大棗湯[5]、半夏厚樸湯[6]、薯蕷丸等經典方藥成為治療郁證的常用方，并且沿用至今；《丹溪心法》首創“六郁”病機學概念[7]，創制越鞠丸、六郁湯專治郁證；《醫學正傳·郁證》首提“郁證”病名，與西醫學的“抑郁”較為相近[8]。抑郁癥的常見證型有肝氣郁結、肝郁脾虛、心脾兩虛、腎虛肝郁、肝郁化火等，其中肝郁脾虛證是臨床最常見的證型[9]。抑郁癥的病因與情志失調關系最為密切，若情志不遂，導致肝失條達，疏泄不利，影響氣機，出現神志不寧，發為本病。抑郁癥的病變部位主要在肝和脾，治療藥物歸經分別是脾經和肝經，隨著病情發展會累及心、腎、膽等。雖然歷代醫家對抑郁癥病因病機的觀點不一，但均認為抑郁癥的發病機制為肝失疏泄、脾失運化、心神失常、臟腑陰陽氣血失調[10]，病理因素不外乎氣、血、痰、熱，關鍵病機為氣機郁滯，臨床表現為火郁傷陰、脾虛導致的心脾兩虛等癥狀如情緒低落、易怒、食欲差等。

功能性消化不良根據其癥狀可歸為中醫學“痞滿”“胃脘痛”等范疇[11]。其病位在胃，與肝、脾密切相關。肝失疏泄，脾失健運，導致上腹脹滿、疼痛等。肝郁脾虛氣滯是該病的病機關鍵。該病多由脾胃虛弱、外邪侵襲導致升降失常所致，故疏肝理氣健脾是主要治則。該病以脾土虛弱為本，以氣滯、寒凝、濕熱、瘀血等為標，屬于本虛標實、虛實夾雜之證。

2 中藥香附抗抑郁的作用

香附為莎草科植物莎草的干燥根莖，具有疏肝、調經、和中之效，是一種抗抑郁中草藥。香附與蘇梗或梔子相伍，屬相使之用。香附配蘇梗可增強理氣、寬中、和胃之效，重在理氣，兼能活血，行氣解郁，消脹止痛；香附與梔子相伍，清熱理氣，解郁之火，疏利肝膽。香附配木香，屬相須之用，行氣解郁，溫中止痛，辛香理氣散寒，調達肝脾而和胃。香附與川芎相伍，屬相須相使之用，氣血并治，行氣活血，相輔相成。香附為氣中之血藥，川芎為血中之氣藥，合之氣血并治，用于治療肝郁氣滯證。

香附不僅具有抗炎、保肝、抗氧化等生物活性，還有抗瘧和抗高血脂的作用[12]。研究表明，香附不但能夠用于治療中樞神經系統癥狀如記憶喪失、抑郁癥、帕金森病和癲癇，而且可以改善胃排空、減少胃損傷。香附醇提取物含有酚類、鞣質、糖苷和黃酮類化合物。周中流等[13]研究香附提取物的抗抑郁活性，結果發現，香附醇提物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位對“行為絕望”動物模型有較明顯的抗抑郁作用,其作用機制可能與調節腦內單胺類神經遞質5-羥色胺和多巴胺的含量有關。香附對亞硝酸鈉所致缺氧損傷大鼠的神經退行性改變具有保護作用。香附中的α-香柏酮在小鼠抑郁模型中具有類似抗抑郁的作用[14]，其抗抑郁活性歸因于SIRT3/ROS通路介導的NLRP3炎性失活，導致神經可塑性增強，為治療抑郁癥靶向SIRT3/ROS信號通路提供了支持。此外，從香附中提取的環烯醚萜苷類化合物通過強制游泳測試和尾部懸掛篩選測試，被證明具有抗抑郁作用[15]。

3 含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預抑郁癥伴功能性消化不良

抑郁癥發展到中后期可出現肝郁脾虛，經過長時間外界事件的刺激，導致人體神經、內分泌、免疫等多個系統功能失調，形成從情緒異常到機體功能紊亂的轉變，呈現中樞神經系統和周圍神經系統的多系統低動力癥狀[16]。中醫學認為，肝失疏泄，易致肝失條達，或氣郁日久化火，進而橫逆犯脾。脾主運化，脾虛則不能運化水谷，出現食欲減退；脾虛易被濕困，則出現便溏不爽；脾主升清，水谷精微向上輸布，使心、腦得以榮養，脾虛則出現情緒低落、興趣喪失；脾主身之肌肉，脾氣虛則導致肌肉疲乏無力。對于肝郁脾虛型抑郁癥，中醫治療應以肝、脾為主，以疏肝解郁、健脾調神為原則[17]。以下對含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預抑郁癥伴功能性消化不良的研究現狀進行概述。

3.1 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散出自《景岳全書》，是在四逆散的基礎上創制的，為疏肝解郁的經典方和常用方，具有疏肝、行氣、健脾之效[18]。方中柴胡為君藥，疏肝解郁；香附疏肝，川芎理氣活血，共為臣藥；陳皮、枳殼行氣導滯健脾，芍藥養血柔肝，3者共為佐藥；甘草緩急和中，為使藥。柴胡、香附和川芎是該方的主要成分，有抗炎活性，其中柴胡和川芎還有神經保護作用[19]。柴胡疏肝散主要化學成分有皂苷類、黃酮類、酚酸類和萜烯類，具有抗抑郁、抗炎、抗氧化和協調胃腸運動等作用。

研究表明，柴胡疏肝散對抑郁癥伴功能性消化不良有很好的治療效果，方中枳殼的黃酮類活性成分柚皮苷和新橙皮苷具有抗抑郁的作用，陳皮的主要活性成分橙皮苷具有協調胃腸運動的作用。SUN K H等[20]研究發現，柴胡疏肝散能改善慢性不可預知輕度應激大鼠抑郁樣行為，其機制可能與抑制結合蛋白同源蛋白和胱天蛋白酶12介導的大鼠海馬細胞凋亡有關。柴胡疏肝散通過參與調節神經遞質、調控TRP通道炎癥介質、鈣信號通路、環磷酸腺苷信號通路和神經活性配體-受體相互作用，多成分、多途徑、多靶點來實現抗抑郁作用，相關的機制研究[21-22]可以驗證其與肝郁證方證對應的關系。

3.2 越鞠丸

越鞠丸出自《丹溪心法》，又名芎術丸，能解諸郁，具有行氣、解郁、寬中、除痞滿之效[23]。方中香附疏肝解氣郁，為君藥；川芎辛香，活血祛瘀，專治血郁，為臣藥；梔子清利心、肝、膽經之熱以治火郁，蒼術燥濕健脾以治濕郁，神曲消食化積導滯以治食郁，3藥共為佐藥。香附得梔子能降郁火，合川芎可氣血并治。研究表明，越鞠丸具有抗抑郁、保護心臟、保護肝臟、調節胃腸功能、調節代謝等作用，可用于治療睡眠障礙、高血糖癥、高脂血癥、肥胖癥等代謝綜合征，以及胃潰瘍和脂肪肝等。張雯等[24]整合藥理學平臺研究越鞠丸“異病同治”的分子機制，結果發現，梔子、川芎、香附和蒼術在抑郁癥和胃腸道功能紊亂治療中的作用既有差異又有重疊。川芎在抑郁癥的治療中起主要作用，蒼術和川芎參與胃腸道相關功能，梔子、川芎和蒼術通過炎癥反應干預抑郁癥和代謝綜合征，香附具有理氣藥特有的調控中樞神經系統生理功能的作用。此外，神曲主要發揮治療胃腸道功能紊亂的作用。梔子在越鞠丸中為君藥，其快速抗抑郁的機制與腦源性神經營養因子的表達升高有關[25]。朱文婷等[26]通過網絡藥理學分析越鞠丸抗抑郁的分子作用機制，結果表明，越鞠丸可通過調節神經遞質、保護神經實現抗抑郁作用。此外，越鞠丸可增加胃竇組織5-羥色胺含量，下調血管活性腸肽水平，從而改善消化功能，增加胃排空率[27]。

3.3 氣滯胃痛顆粒

氣滯胃痛顆粒由《傷寒論》中的方劑四逆散化裁而來[28]。方中炙延胡索、枳殼、炙香附行氣，柴胡疏肝解郁，白芍、炙甘草緩急止痛，炙甘草還能補中益氣。諸藥合用，共奏疏肝理氣、和胃止痛之效。研究表明，氣滯胃痛顆粒可降低焦慮評分。枳殼不僅可以通過增加胃腸壁血管活性腸肽和5-羥色胺的水平來增強胃腸動力，還能和白芍通過H1組胺受體、核因子-κB p65轉運雙向調節胃腸道平滑肌[29]。延胡索可通過下丘腦5-羥色胺通路實現鎮痛和鎮靜。研究表明，延胡索可通過杏仁核的多巴胺能神經元和γ-氨基丁酸能神經元發揮鎮靜作用[30]。柴胡皂苷是柴胡的有效成分，有解熱、鎮痛、抗炎和抗病毒等藥理活性，可以通過調節神經遞質、細胞因子、內分泌系統、神經細胞損傷信號通路、抗氧化應激等多層機制發揮抗抑郁作用[31]。炙甘草中的甘草苷含量較生甘草多，可使抑郁模型實驗動物明顯好轉,表明炙甘草抗抑郁的作用較生甘草更好。下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變是抑郁癥發病的機制之一，氣滯胃痛顆粒對包括下丘腦在內的不同腦區均有激活作用,這可能是其改善功能性消化不良模型大鼠抑郁狀態的途徑之一。

3.4 香砂養胃湯

香砂養胃湯出自《雜病源流犀燭》，是由香砂六君子湯化裁而來。方中木香健脾行氣調中，砂仁和胃醒脾，2藥配伍，芳香化濕，和胃止嘔，共為君藥。白術甘溫養胃，燥濕益氣；茯苓寧心利水，助白術健脾祛濕。2藥共為臣藥。半夏、陳皮、廣藿香化痰，行氣；枳實、厚樸、白豆蔻消痞，行氣導滯；香附寬中，疏肝；生姜溫里，散寒，助陽；大棗益氣，調和營衛，補脾。以上藥物共為佐藥。甘草健脾和胃，調和藥性，為使藥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾和胃、祛濕散寒之效。肝主疏泄，協調脾胃之氣升降。若情志不遂，可導致肝氣郁結而犯胃，引起胃痛。XIAO HT等[32]研究發現，香砂養胃湯具有多靶點作用，包括調節腸神經系統神經遞質和激素、調節胃腸道平滑肌運動、調節下丘腦-垂體-腎上腺軸、減輕腸道炎癥、恢復腸道菌群等。現代藥理學研究表明，香砂養胃丸具有抗炎、鎮痛、調節胃腸功能、調節消化液分泌[33]、增強胃黏膜屏障保護、抗幽門螺桿菌[34]、提高機體免疫功能[35]等多種藥理作用，對腸易激綜合征和功能性消化不良[36]有較好療效。此外，香砂養胃湯所含中藥大多具有鎮靜和抗抑郁成分，如：香附揮發油、白術揮發油和甘草次酸具有鎮靜催眠的作用，白術提取物有抗炎、抗氧化、神經保護、免疫調節等多種藥理活性，枳實中的黃酮類成分有抗抑郁作用。

4 小結與展望

中醫治療抑郁癥通常基于對疾病和患者病情的全面分析，深入探討抑郁癥的病因和發病機制，通過反復咨詢對方劑進行校正和選擇，最終達到緩解抑郁的目的。中醫藥已被廣泛運用于抑郁癥的治療。越來越多的動物模型研究證實了中藥的抗抑郁作用，并揭示了其潛在機制。抗抑郁的中草藥包含萜類[37]、黃酮類[38]、苯丙素類[39]和酚類[40]等一系列活性化合物，可通過多組分、多靶點、多通路機制發揮作用，為尋找新型抗抑郁藥物提供了新的途徑。與單靶點藥物相比，多靶點藥物更有可能治療有多種癥狀的疾病，如抑郁癥伴功能性消化不良。抗抑郁中草藥具有多種生物學作用，包括對各種單胺類的再攝取、受體(去甲腎上腺素、5-羥色胺)結合的影響、內分泌和神經精神免疫調節。一些治療類似抑郁癥狀的中藥方劑經常單獨或與傳統的抗抑郁藥聯合使用。抗抑郁中草藥與傳統抗抑郁藥聯合進行的體內外藥理學和生物活性研究表明，中草藥不僅能提高抗抑郁反應和速度，還能減少傳統心理治療藥物對重度抑郁癥患者的不良影響。臨床和基礎研究顯著提高了臨床對抑郁癥病理生理學的認識，揭示許多病理因素參與了抑郁癥的發展，包括大腦神經遞質系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸和皮質醇、先天免疫系統和炎癥細胞因子、胃腸道系統、脂肪組織和相關肽、微生物組、血管內皮生長因子等。這些系統與中樞神經系統之間的相互作用，在抑郁癥的病理生理學中構成了一個巨大的跨器官系統的網絡。

香附及其中成藥柴胡疏肝散、越鞠丸、氣滯胃痛顆粒和香砂養胃湯均具有抗抑郁的藥理作用，可以治療抑郁癥伴功能性消化不良，其治療作用通過多種藥物有效成分的協同作用來實現。免疫失調特別是炎癥過程與抑郁癥的癥狀有關。血液循環中促炎細胞因子水平的增加及隨后腦內小膠質細胞的激活導致神經生物學變化，從而導致抑郁癥。除此以外，腦-腸軸是中樞神經系統與胃腸道之間的雙向調節系統。柴胡疏肝散、越鞠丸、氣滯胃痛顆粒和香砂養胃湯所含中藥活性成分有抗炎、促進胃排空、調節腸道桿菌失調等作用，適合用于抑郁癥的預防和前期治療。然而，以前的研究均未測試抗抑郁中草藥是否有快速或持久的作用；此外，雖然對這些方劑進行了大量的科學闡述，但對其作用機制、生物活性成分、制劑協同作用和配伍的藥理學研究還處于初級階段。因此，中醫藥在抑郁癥的治療中，挑戰與機遇并存。中醫學“整體觀念”的診療理念和臨床經驗為提高臨床對抑郁癥病理生理機制的認識提供了另一種途徑，將現代分子醫學的原理與中醫學理論相結合，有助于轉化醫學治療人類復雜疾病。