肥胖和抑郁共同生物學機制研究進展*

尚曉靜 邵海琳 王曉來 郝兆虎

天津市第四中心醫院內分泌科 300140

肥胖和抑郁是常見的兩種疾病，不僅影響個人健康和幸福，同時加重了社會經濟負擔。全球范圍內這兩種疾病的患病率都在增長。流行病學證據已經證實肥胖和抑郁之間有著密切的聯系，抑郁與體重增加的風險有關，而肥胖反過來又更易患抑郁。最近的一項研究發現，55%的肥胖人群可能患上終身抑郁，而抑郁人群患肥胖癥的風險比一般人群增加58%[1]。

兩種疾病雖然病因機制不同，但越來越多的證據表明肥胖和抑郁之間存在著復雜的雙向關系。不僅涉及心理和行為方面，還需要關注這兩種疾病共同的生物學機制，如遺傳學、免疫炎癥、外周內分泌以及腸道微生物群的參與，這些機制可以在不同的水平上解釋肥胖與抑郁之間的關系。本文就目前肥胖和抑郁共同的生物學機制方面的研究進展進行了論述，從而為這兩種慢性疾病的認識以及預防、診治提供更多的理論基礎。

1 免疫、炎癥方面

免疫和炎癥與肥胖和抑郁之間的相互作用有關。在正常的免疫反應過程中，會在有限的時間內發生炎癥和適應性行為改變。但是，如果這些反應被夸大或延長，它們就會損害大腦中參與復雜行為調節的區域，這些區域不僅涉及控制食物攝取和飽腹方面，引起能量代謝不平衡，而且涉及認知和情緒管理從而對其產生影響。

肥胖和抑郁都是與應激系統失調有關的疾病。下丘腦—垂體—腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的改變、炎癥、氧化應激和內分泌功能障礙可能是其共同的機制。目前證據表明，抑郁癥是一種慢性炎癥狀態，抑郁階段促炎細胞因子增加，在抗抑郁治療抑郁癥狀緩解后這些細胞因子減少[2-3]。而肥胖癥，目前認為也是一種輕度慢性炎癥，其特點是循環中促炎細胞因子增加，免疫細胞在不同組織和器官(包括中樞神經系統)積聚。在慢性應激期間，這些細胞因子通過破壞神經遞質的合成和信號轉導，促進抑郁樣行為發生。肥胖和抑郁的動物模型揭示了高脂肪喂養和慢性應激可以協同作用，加重代謝失調和行為異常，中樞和外周神經系統的炎癥反應可以將肥胖和嚴重的抑郁障礙聯系起來[4-5]。

白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)，尤其是位于腹部的脂肪組織，是一個真正的內分泌器官，能產生瘦素和促炎性細胞因子等激素，在肥胖和抑郁癥的發生和維持中起重要作用。肥胖狀態下，白色脂肪組織變得肥大，增生的脂肪細胞由于體積的增加，激活基因位點，誘導產生促炎性細胞因子，并通過建立一種稱為前饋過程的炎癥反應來促進巨噬細胞的回憶。這種外周免疫的激活，通過體液和神經途徑，尤其是迷走神經，可誘發炎癥性腦狀態，這不僅與代謝失調有關，也伴隨著情緒和行為的改變[6-7]。在肥胖者的循環中可發現多種促炎細胞因子水平升高，包括Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)、多種白細胞介素(IL-1、IL-5、IL-6、IL-12、IL-18)、TNF-α和C-反應蛋白(CRP)等，這些細胞因子可通過多種途徑直接參與胰島素抵抗[8]。與肥胖有關的代謝性炎癥的另一個顯著特征是免疫細胞滲透到調節全身葡萄糖代謝的組織中。T細胞、B細胞、巨噬細胞以及嗜酸性粒細胞、自然殺傷細胞可以滲入脂肪組織，參與胰島素敏感性的調節[8]。這些代謝紊亂可導致皮質醇、瘦素和胰島素水平升高，HPA軸失調和胰島素抵抗，從而進一步誘發炎癥和加重抑郁。

抑郁的病理生理學特征是一些單胺類神經遞質調節的改變，如5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)。研究顯示，在情緒調節和學習有關的腦區，如海馬體，激活的小膠質細胞合成IL-6和TNF-α，與其他炎癥因子一起，能誘導單核/巨噬細胞和樹突狀細胞合成吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和GTP環水解酶1(GTP-CH1)，這兩種酶可以通過影響5-HT和DA的生物合成而參與對情緒和認知的調節[9]。此外，IDO是第一種限制色氨酸在奎寧途徑上分解代謝速率的酶，這條途徑最終導致產生神經活性代謝物3-羥基奎寧和喹啉酸，而它們與焦慮癥狀和抑郁癥狀有關[9]。

此外，IDO的激活也會導致谷氨酸代謝產物的增加，這是已知的誘導神經元死亡的原因[10]。動物研究表明，海馬小膠質細胞的活動失調與持續的IDO活動有關，而因此與長期抑郁行為有關。在小鼠模型中，IDO激活與腦源性神經營養因子(BDNF)的表達減少有關，而BDNF在突觸可塑性和神經元存活中起著重要作用[9]。此外，在人類和動物模型中已經證明，BDNF編碼基因的表達減少和突變與肥胖有關[11]。

總的來說，這些結果表明，各種細胞因子誘導的IDO激活，特別是在海馬體中，對情緒和認知改變起著非常重要的作用。也有越來越多的文獻表明，這些細胞因子能夠通過質膜內的細胞因子受體直接作用于神經元，從而改變興奮性、連接和突觸重塑。此外，細胞因子如IL-1 可促進HPA軸的更大激活，從而擴大機體對應激的炎癥反應。

2 神經內分泌功能改變

神經內分泌功能的改變是炎癥狀態(包括肥胖和抑郁)的另一個共同特征。免疫系統和神經內分泌系統一直在交流，免疫改變會引起神經內分泌活動的顯著變化，反之亦然。肥胖相關的神經內分泌功能障礙極有可能導致肥胖個體的神經精神共病。此外，有研究表明，調節情緒和能量代謝的神經內分泌信號傳導過程是緊密相連的，肥胖的受試者對皮質醇的反饋反應減少，而在抑郁癥患者中可以觀察到類似的反應[12]。HPA軸的過度激活、瘦素以及胰島素調節異常可能是肥胖和抑郁共同的神經內分泌發生機制。

2.1 HPA 通常在應激事件中，HPA軸的激活會導致糖皮質激素的釋放，雖然糖皮質激素通常具有免疫抑制作用，但慢性應激可刺激HPA過度活躍，誘導對糖皮質激素的抵抗。邊緣區易受應激因素影響，如海馬體和杏仁核，這些區域長期暴露于皮質醇會導致神經元損傷和丟失，而這些區域與抑郁相關[13]。最近在肥胖動物模型中證明糖皮質激素能使小膠質細胞敏感[14]。

暴露于高水平的皮質醇也可通過多種機制誘發肥胖：(1)食欲增加，偏愛高能量食物；(2)促進脂肪生成和脂肪細胞肥大，尤其是內臟脂肪；(3)抑制棕色脂肪組織(BAT)的產熱，能源消耗相對減少。研究表明，在肥胖慢性炎癥狀態下，促炎細胞因子激活細胞轉導級聯的元件，這些元件阻止糖皮質激素受體GR的核移位或干擾GR與基因啟動子反應元件的相互作用，嚴重限制GR的功能，使其與循環皮質醇結合活性降低，從而減少了負反饋的觸發，不能有效地抑制HPA活性，由此導致HPA軸過度活躍，增加了抑郁的發病率[14]。此外，5α-還原酶活性降低，糖皮質激素清除率降低，可增加內臟脂肪組織的積聚，影響抑郁癥狀的發展[15]。最后，已經證明，在腹型肥胖非酒精性脂肪肝患者，負責皮質醇清除和再生的肝酶活性發生了改變。HPA軸調節異常通過以上多種機制參與了肥胖和抑郁的發生發展。

2.2 瘦素 近幾十年來，瘦素這種脂肪因子因在控制能量穩態和飲食行為方面的關鍵作用而受到廣泛研究。瘦素—黑素皮質素通路是能量平衡中的一種重要的神經內分泌調節因子。瘦素是由與體脂成比例的白色脂肪組織產生的，當它與下丘腦核神經元上表達的受體結合時，促進Proopiomelanocortin(POMC)的釋放，從而在中樞水平起到了肥胖的信號作用。POMC是一種前激素，通過適當的切割(通過前轉化酶進行)，從黑素皮質素中產生各種肽，它們與攝食區的其他下丘腦核相互作用，整合生理過程和行為模式，抑制食物攝入，促進能量消耗。除了控制食物攝入，瘦素還調節性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA軸下丘腦負反饋[16]。瘦素以脈沖方式分泌，其分泌與ACTH和皮質醇呈負相關。此外，瘦素受體廣泛分布于大腦皮層和海馬體，瘦素也被證明可以調節記憶過程和情緒障礙[17]。肥胖常表現為瘦素抵抗(一個類似于2型糖尿病胰島素抵抗的過程)，循環中存在高瘦素水平，它的厭食和抑制營養的效應減弱。中樞瘦素抵抗是由于瘦素通過血腦屏障的運輸受損、瘦素受體功能減弱以及其信號轉導缺陷所致。

與肥胖相關的炎癥在瘦素的中樞性改變中起著重要作用。例如，CRP已被證明直接抑制瘦素與其受體的結合[17-18]。另外，中樞性炎癥可通過激活多個負反饋回路而損害下丘腦瘦素受體水平的活性[18]。

瘦素對情緒的影響可以通過多種機制發揮：直接作用于海馬和杏仁核神經元的受體，促進海馬體和皮層的神經發生和神經可塑性；通過調節外周免疫細胞和腦小膠質細胞的激活來調節HPA軸和系統免疫。這些結果提示瘦素和細胞因子可能共同參與肥胖相關行為改變的發生。

2.3 胰島素 胰島素的循環水平和信號通路在肥胖中經常發生改變，它也能與炎癥過程相互作用，不僅作用于外周組織，而且作用于大腦中的胰島素受體，尤其是下丘腦，而參與抑郁的發生。在分子水平上，炎性細胞因子(特別是IL-1和TNF-α)在大腦內部會損害胰島素受體在信號轉導中的有效性[19]。胰島素抵抗導致的腦代謝改變與記憶和執行功能受損以及海馬和內側前額葉皮質神經元損傷有關。因此，受損的胰島素信號通路可能與瘦素一樣，有助于肥胖背景下神經精神癥狀的發展。

3 微生物群

微生物群是指與人類有機體共存而不損害它的一組共生微生物，它的基因總數估計是人類基因組數量的100倍。人類基因的很大一部分是由體內的微生物群獲得的。目前認為，微生物群是一個免疫代謝器官，它執行著我們在其他情況下無法執行的功能。定植于胃腸道的微生物是胃腸道與神經免疫內分泌系統之間相互作用的活躍主角。

腸道微生物群與肥胖的關系已得到了證實。在實驗動物和人類身上進行的一些研究表明，肥胖受試者腸道菌群的組成發生了變化，厚壁菌增多，類桿菌減少[20-21]。分別從肥胖和瘦體重小鼠糞便微生物群移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)給無菌小鼠，結果發現，接受肥胖小鼠微生物群的小鼠體重增加更多[22]。類似的對人類微生物群的研究表明，接受了肥胖患者FMT的小鼠比接受了瘦體重患者FMT的小鼠體重增加更多[23]。說明腸道菌群“差”或者一些細菌數量少甚至缺乏可能與肥胖癥相關。微生物群可以通過調節從食物中提取能量的能力并與糖脂代謝相互作用來影響人體的營養和代謝平衡。

最近有研究顯示，將肥胖小鼠的腸道微生物群移植給瘦體重鼠，可以在沒有肥胖的情況下誘導大腦中的小膠質細胞活化和神經行為改變[24]。這項研究表明，與肥胖相關的腸道微生物群改變可以調節腸—腦軸，從而導致與神經炎癥相關的神經精神共病的發展。大量數據表明，抑郁癥與腸道微生物群組成的改變有關，通常表現為豐度和多樣性的減少。抑郁患者和肥胖患者一樣，腸道細菌移位增加，通過腸黏膜導致免疫反應的激活。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是細菌外膜中存在的一種物質，其過量存在可導致代謝性內毒素血癥， LPS通過與特異性受體結合可激活全身巨噬細胞，從而引發炎癥反應[25]。相反，肥胖者體重減輕后，血清LPS結合蛋白(內毒素血癥的標志物)水平降低。

微生物群可以通過神經免疫、神經內分泌和神經通路與大腦相互作用。目前認為，從腸道到下丘腦的通訊也是通過HPA軸介導的，并且通過這個軸的通訊可能是雙向的，腸道能夠向大腦發送返回信號。現有證據表明，這種信號傳遞的主要途徑是通過神經系統，特別是通過迷走神經。迷走神經是從大腦到內臟的重要信號傳導器，大約80%的迷走神經纖維是一種傳入纖維，它將包括消化道在內的內臟感覺信息傳遞到大腦，以進行整合和適當的反應，維持體內平衡[26]。腸—腦溝通也可以是間接的或由不同的代謝物介導。例如，腸道微生物群可以通過調節神經活性物質如5-HT、NE、DA、谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸(GABA)的產生來影響大腦狀態[27]。也就是說，腸道微生物群可以通過這種改變間接影響大腦的炎癥和免疫狀態。目前對這一領域的研究日益增長，伴隨對微生物組—腸道—大腦溝通機制的更深入了解，將會對微生物群在肥胖和抑郁發生中的作用提供更多新的理解。

總之，抑郁和肥胖是目前重要的公共衛生問題，它們在世界范圍內的流行率越來越高，對個人健康和社會經濟成本都產生了重要的影響。闡明肥胖和抑郁之間的聯系機制，可以產生潛在的新的治療靶點或治療肥胖和抑郁癥的具體策略。在這篇綜述中，目前研究的結果支持這樣一個假設：炎癥狀態是肥胖和抑郁之間關系的主要和關鍵介質，而且還涉及其他系統，如免疫系統、神經內分泌系統，尤其是HPA軸，腸道微生物群和大腦的關鍵區域，包括下丘腦、海馬體和基底節。而神經遞質活性的改變和神經毒性的發生是肥胖者神經精神疾病發病的主要致病途徑。