中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

★ 彭?xiàng)铢i 周睿卿 余建軍 周茂福（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 南京 00）

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種以進(jìn)行性加重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的老年疾病。國(guó)際流行病學(xué)調(diào)查表明：目前全球約5 000萬(wàn)人患有該病，到2050年，這個(gè)數(shù)量可能增加到大約1.52億人，目前該疾病每年花費(fèi)約為一萬(wàn)億美元，預(yù)計(jì)到2030年將翻一番［1］。中國(guó)老年癡呆患病人數(shù)在未來(lái)20年里將會(huì)由588萬(wàn)人大幅增長(zhǎng)至1 645.6萬(wàn)人，是2010年的2.8倍［2］，將給我國(guó)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制主要有膽堿能學(xué)說(shuō)、tau蛋白假說(shuō)、神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)以及β-淀粉樣蛋白瀑布學(xué)說(shuō)等相關(guān)的學(xué)說(shuō)觀點(diǎn)［3］。由于各學(xué)說(shuō)對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)還不充分，目前臨床上尚未研制出預(yù)防和治療AD的理想藥物。中醫(yī)以辨證論治為特色的個(gè)體化治療，在AD的防治中有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。故本文擬從AD的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證方法、方藥的實(shí)驗(yàn)研究等3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 AD的病因病機(jī)

AD是由于衰老而導(dǎo)致的一種進(jìn)行性疾病。中醫(yī)認(rèn)為AD的病因虛實(shí)夾雜，多見(jiàn)于臟腑、氣血、陰陽(yáng)、精氣虧虛伴有瘀血、痰濕等邪氣。如賈曉寧等［4］認(rèn)為AD的主要病因是虛、痰、瘀，因AD是老年性疾病，故最基本的病理是虛，引用陳士鐸《石室秘錄·呆病門(mén)》云：“呆病如癡，而默默不言也……無(wú)非痰氣。故治呆無(wú)奇法，治痰即治呆也。”佐證痰是癡呆的重要因素，引《靈樞·調(diào)經(jīng)論》云：“血并于下，氣并于上，亂而善忘。”佐證瘀是癡呆的重要因素。何靜［5］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆的病因是腎陰陽(yáng)失衡引起全身陰陽(yáng)失衡，從而出現(xiàn)以虛為本，實(shí)為標(biāo)的虛實(shí)夾雜的疾病。陳可冀認(rèn)為髓海空虛、瘀血阻竅、痰擾神明、痰瘀化毒等是導(dǎo)致老年癡呆的病因［6］。戴立彬等［7］提出熱邪始終貫穿于老年癡呆的發(fā)病過(guò)程中，是癡呆的重要原因之一。潘德祥等［8］認(rèn)為火是引起AD的主要病因，并從痰火擾心、五志化火、陰虛火旺三方面進(jìn)行論述。董夢(mèng)久則認(rèn)為AD的根本原因是腎虛髓空，主要原因是痰瘀互結(jié)、上蒙清竅［9］。

2 AD的辨證方法

辨證論治是中醫(yī)理、法、方、藥在臨床上的具體應(yīng)用，是中醫(yī)學(xué)的特色與精華［10］。辨證方法有八綱辨證、臟腑辨證、病性辨證、六經(jīng)辨證、三焦辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證、經(jīng)絡(luò)辨證等方法。諸多文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，AD辨證治療中，病性辨證、臟腑辨證居多，六經(jīng)辨證較少。

2.1 AD的病性辨證 病性辨證既往稱(chēng)病因辨證，主要是通過(guò)研究疾病的根本性質(zhì)而產(chǎn)生的一種辨證方法［11］。病性辨證包括六淫、氣血、津液、陰陽(yáng)等方面。六淫系風(fēng)寒暑濕燥火，有學(xué)者從風(fēng)論治，指出風(fēng)為百病之長(zhǎng)，百病治風(fēng)先、頑癥從風(fēng)論治［12］。潘德祥等［8］發(fā)現(xiàn)癡呆患者多有情緒激動(dòng)、性情煩亂、急躁易怒、口臭心煩、面紅微赤、舌紅苔厚、大便干結(jié)等火證，因此提出從火論治。徐進(jìn)友［13］結(jié)合癡呆患者病因復(fù)雜的特點(diǎn)提出從風(fēng)痰瘀論治。張宏偉等［14］考慮到老年人年老體衰、臟腑氣血虧虛而血停為瘀、津凝為痰的情況提出從虛痰瘀論治。王軍瑞［15］報(bào)道一臨床案例，通過(guò)從虛痰瘀論治老年癡呆，效果良好。徐婭麗等［16］則認(rèn)為癡呆與痰瘀毒有關(guān)，并在臨床上通過(guò)施以清熱解毒、化痰解毒，并將解毒通絡(luò)法和補(bǔ)腎填精法結(jié)合貫穿于治療癡呆的始終，如此可標(biāo)本兼治，在臨床上取得了良好的療效。綜上可知：諸醫(yī)家結(jié)合老年人生理病理特點(diǎn)，以及癡呆的原發(fā)性病因與繼發(fā)性病因的特點(diǎn)，大多從風(fēng)、痰、瘀、虛、火、毒六個(gè)方面認(rèn)識(shí)與治療AD。

2.2 AD的臟腑辨證 由于AD患者群主要是老年群體，常伴隨臟腑衰老，醫(yī)家多從臟腑辨證。有從肝、心、脾、肺、腎單個(gè)臟腑論治，也有從臟腑之間關(guān)系論治。如劉佳楠等［17］根據(jù)肝主疏泄的功能特點(diǎn)和AD與氣血痰三者密切的病變因素提出AD從肝論治。溫曉強(qiáng)等［18］提出從脾胃論治AD的理論；盧陽(yáng)佳等［19］則概述了近年來(lái)從脾胃論治AD的臨床與實(shí)驗(yàn)依據(jù)；蔡秋伶等［20］則另辟蹊徑從腸道菌群角度研究脾胃論治AD的理論。高岑［21］考慮從肺論治AD。林德云［22］則從心主神明角度認(rèn)為應(yīng)從心論治癡呆。從腎論治的居多，因AD發(fā)病部位在腦，腦需髓來(lái)營(yíng)養(yǎng)，髓要腎精來(lái)充養(yǎng)，故腎與AD關(guān)系非常密切。如肖苗苗［23］、聶志玲［24］皆從理論上論述了AD從腎論治是非常重要的方法。梁健芬等［25］則認(rèn)為老年人病情虛實(shí)夾雜，故從腎虛血瘀論治阿爾茨海默病，效果良好。董克禮［26］、劉祖貽［27］也擅長(zhǎng)用補(bǔ)腎活血法治療AD。胡梅芳［28］認(rèn)為老年人在腎精虧虛基礎(chǔ)上，脾運(yùn)呆滯，聚濕成痰，痰易與瘀血互結(jié)，故從腎虛痰瘀論治老年癡呆，在臨床上取得良好效果。有學(xué)者從腎虛痰濁角度論治，如田金洲［29］從補(bǔ)腎化痰的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AD早期以痰濁、腎虛、血瘀為主要特征，痰濁對(duì)腎虛血瘀具有疊加損害作用。傅凱麗等［30］用益腎化痰法治療15例AD患者，停藥后總有效率為66.7 %，明顯高于對(duì)照組的46.7 %。

2.3 AD的六經(jīng)辨證 六經(jīng)辨證體系［31］是以臨床病例為基礎(chǔ), 以古代樸素辨證法思想為指導(dǎo)，結(jié)合《易經(jīng)》六位概念而建立起來(lái)的一種理論體系，不只運(yùn)用于治療外感病，在指導(dǎo)內(nèi)傷病治療亦有其獨(dú)特之處。柯琴云：“豈知仲景約法，能合百病，兼該于六經(jīng)，而不能逃六經(jīng)之外，只在六經(jīng)上求根本，不在諸病名目上尋枝葉。”［32］可見(jiàn)六經(jīng)辨證在內(nèi)傷外感病皆可運(yùn)用。如郭立中治療81歲老年癡呆患者，郭老見(jiàn)患者伴惡寒、頸項(xiàng)拘緊、手足不溫、苔白厚膩潤(rùn)、脈浮滑緊等證。從太陽(yáng)病論治，辨為邪遏太陽(yáng)、痰擾神明證，用解表化痰法，經(jīng)三診后，患者諸證減輕［33］。王英超等［34］根據(jù)陽(yáng)明經(jīng)的循行以及陽(yáng)明與腦的生理聯(lián)系提出從陽(yáng)明蓄血、陽(yáng)明內(nèi)結(jié)、陽(yáng)明虛衰三方面論治癡呆。王鈺涵等［35］從少陽(yáng)主疏的角度論述了少陽(yáng)病治療AD的理論基礎(chǔ)，為少陽(yáng)病論治AD提供了臨床依據(jù)。劉莉莉［36］從少陰論治AD，將AD歸為少陰病寒化證、熱化證和兼變證三種。申紅琴等［37］則從少陰病論治一位62歲癡呆女性，用四逆湯合升陽(yáng)益胃湯治療一月后，患者諸證改善。目前尚未發(fā)現(xiàn)從厥陰病、太陰病論治癡呆的報(bào)道。綜上可知：從2015年最早報(bào)道從少陰病論治AD，到陸續(xù)有醫(yī)家研究從六經(jīng)其他經(jīng)論治AD的理論與實(shí)踐，六經(jīng)辨證論治AD的理論將更完善，在AD的治療上也將有更多行之有效的方法。

3 實(shí)驗(yàn)研究

現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究是探析中醫(yī)藥治療AD作用機(jī)制的重要手段，能促進(jìn)中醫(yī)藥在治療AD的科學(xué)化。周成成等［38］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法對(duì)當(dāng)歸芍藥散和阿爾茨海默病進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測(cè)，結(jié)果從當(dāng)歸芍藥散中篩選出38個(gè)化合物，涉及治療AD的有9個(gè)靶點(diǎn)，并得出當(dāng)歸芍藥散治療阿爾茨海默病具有多靶點(diǎn)、多通路特點(diǎn)的結(jié)論。羅鋼等［39］采用聰明方灌服AD模型大鼠，結(jié)果顯示其能縮短老年癡呆模型大鼠在Morris水迷宮測(cè)試中的逃避潛伏期，延長(zhǎng)原平臺(tái)區(qū)停留時(shí)間和增加經(jīng)過(guò)平臺(tái)的次數(shù)，且聰明方低、中、高劑量組α-分泌酶的MOD均明顯升高，β-分泌酶的MOD均明顯降低，與低劑量組比較，中、高劑量組α-分泌酶的MOD明顯升高，β-分泌酶的MOD均明顯降低（P＜0.05），發(fā)現(xiàn)聰明方能有效改善老年癡呆模型大鼠行為學(xué)能力，并能有效上調(diào)α-分泌酶，抑制β-分泌酶。黃麗萍等［40］采用二至丸灌胃AD模型小鼠，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)共有80多個(gè)差異表達(dá)蛋白與AD相關(guān)的蛋白；且差異蛋白共涉及20條信號(hào)通路，以上差異蛋白可能是二至丸防治AD的靶點(diǎn)蛋白，猜測(cè)二至丸可能通過(guò)促進(jìn)能量代謝與囊泡運(yùn)輸，同時(shí)減少Aβ的生成與神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷來(lái)達(dá)到治療AD的作用。在AD的實(shí)驗(yàn)研究方面，中藥可以通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)、提高抗氧化能力等環(huán)節(jié)，改善模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶功能，體現(xiàn)了中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，諸醫(yī)家論述AD的病因歸為虛實(shí)、正邪兩端。虛者為五臟六腑皆虛，其中以腎虛為根本因素，其他臟腑虛衰間接影響腎虛，實(shí)主要是痰、瘀、火熱、風(fēng)等實(shí)邪。形成虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜、邪進(jìn)正退的進(jìn)行性病因病機(jī)。辨證方法多從臟腑辨證結(jié)合病性辨證，少數(shù)醫(yī)家從六經(jīng)辨證治療，在臨床上取得較好療效。隨著對(duì)中醫(yī)藥治療AD機(jī)制的深入研究，探索AD中醫(yī)病理與西醫(yī)病理之間的內(nèi)在聯(lián)系，將有望為防治AD提供重要有效途徑。