布魯菌病35例臨床特征分析

吳志國，徐慧麗，羅小露，邱 芳，宋志英，金 堤，孫水林

布魯菌病是由布魯菌屬細(xì)菌侵入機(jī)體后引起的傳染-變態(tài)反應(yīng)性人畜共患病[1]，嚴(yán)重危害我國乃至世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生安全。據(jù)統(tǒng)計，目前存在布魯菌病流行的國家和地區(qū)有170多個,每年約有50萬的新發(fā)感染病例，布魯菌病造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)約30億美元[2-3]。近年來，我國布魯菌病的流行病學(xué)發(fā)生了巨大的變化，老疫區(qū)布魯菌病的流行仍在增加，新的疫區(qū)正在逐步顯現(xiàn)[4-5]。這一流行趨勢主要是由于養(yǎng)殖家畜增多、監(jiān)督防疫不到位、旅游業(yè)發(fā)展、飲食習(xí)慣改變以及健康自我保護(hù)意識淡薄所致。布魯菌病臨床上相似于多系統(tǒng)疾病，經(jīng)常導(dǎo)致誤診和漏診；此外，由于在非疫區(qū)布魯菌病的發(fā)生率不高，部分醫(yī)務(wù)人員接觸較少、認(rèn)識不足，也較容易誤診和漏診。現(xiàn)對2013年1月—2019年10月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治本地區(qū)35例確診布魯菌病患者進(jìn)行回顧性分析，以期提高臨床對布魯菌病的認(rèn)識，降低誤診率及減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 材料與方法

1.1 資料來源

選擇我院2013年1月—2019年10月收治的35例確診為布魯菌病患者，均符合《布魯氏菌病診斷》[6]：所有病例均通過實(shí)驗(yàn)室確診（從患者血液、骨髓中分離到布魯菌）。

1.2 方法

1.2.1 資料分析 回顧性分析35例布魯菌病患者的臨床資料，包括流行病學(xué)和臨床特征、療效和轉(zhuǎn)歸；出院后電話隨訪半年以上。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

35例布魯菌病患者年齡為17～71歲，平均為（47.7 ±15.4）歲，以中年（20例，57.1%）患者為主。其中男27例（77.1%），女8例（22.9%）。農(nóng)民、工人、廚師、屠宰從業(yè)者和學(xué)生分別占62.9%（22/35）、28.6%（10/35）、2.9%（1/35）、2.9%（1/35）和2.9%（1/35）。80.0%（28/35）患者有明確牛羊接觸史：羊接觸史22例（62.9%），其中羊接觸為飲羊血1例、接觸羊胎盤1例、接觸羊內(nèi)臟1例，食用死羊肉1例、食用烤羊肉1例；牛接觸史6例（17.1%）。另外20.0% （7/35） 感染途徑不明確。發(fā)病時間在3—7月有27例（77.1%），1月、9月和11月各2例（5.7%），8月和12月各1例（2.9%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

急性期34例(97.1%)，亞急性期1例(2.9%)。發(fā)熱是最常見的臨床癥狀，占本組患者97.1%（34/35），以午后發(fā)熱為主，主要表現(xiàn)為不規(guī)則發(fā)熱和長期低熱88.6%（31/35），典型的波狀熱為8.6%（3/35）。此外，還有乏力85.7%（30/35）、肌肉關(guān)節(jié)痛68.6%（24/35）、寒戰(zhàn) 48.6%（17/35）、多汗40.0%（14/35）、腰背痛34.3%（12/35）、頭痛20.0%（7/35）、消化道癥狀 20.0%（7/35）、淋巴結(jié)腫大17.1%（6/35）、脾腫大8.6%（3/35）、肝腫大5.7%（2/35）。并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)滑膜炎22.9%（8/35）、肺炎20.0%（7/35）、脊柱炎14.3%（5/35）和雙側(cè)胸膜炎2.9%（1/35）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 本組病例血培養(yǎng)34例，陽性31例；骨髓培養(yǎng)17例，陽性15例；骨髓培養(yǎng)和血培養(yǎng)均檢測16例，其中骨髓培養(yǎng)陽性14例（87.5%，14/16），血培養(yǎng)陽性13例（81.2%，13/16），兩者均為陽性11例（68.8%，11/16）；血培養(yǎng)平均報陽時間5.73 d，骨髓培養(yǎng)平均報陽時間5.36 d。

2.3.2 血常規(guī)及生化檢查 白細(xì)胞（WBC）計數(shù)正常29例（82.9%），減少4例（11.4%），升高2例（5.7%），中性粒細(xì)胞（NEU）正常23例（65.7%），減少7例（20.0%），升高5例（14.3%），血紅蛋白（HGB）降低23例（65.7%），血小板計數(shù)（PLT）降低3例（8.6%），紅細(xì)胞壓積（HCT）降低25例（71.4%），嗜酸粒細(xì)胞（EO）占比降低26例（74.3%），其中16例（45.7%）EO數(shù)值為 0。肝功能異常28例（80.0%）：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高20例（57.1%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高18例（51.4%），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）升高19例（54.3%），堿性磷酸酶（ALP）升高19例（54.3%），總膽紅素（TBIL）升高3例（8.6%）。

2.3.3 炎性指標(biāo)及其他 C反應(yīng)蛋白（CRP）升高33例（94.3%），紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高23例（85.2%，23/27），而降鈣素原（PCT）升高僅為2例（6.5%，2/31）。35例確診患者中，25例均行肥達(dá)試驗(yàn)，假陽性者有6例（24.0%，6/25）。

2.4 療效及轉(zhuǎn)歸

35例布魯菌病均采用2種抗菌藥物聯(lián)合治療方案，多西環(huán)素（100 mg，1次/12 h）聯(lián)合乳酸左氧氟沙星（0.5 g，1次/1 d）16例（45.7%）；多西環(huán)素（100 mg，1次/12 h）聯(lián)合利福平（0.6 g，1次/d） 12例（34.3%）；多西環(huán)素（100 mg，1次/12 h） 聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑（ 0.96 g，1次/12 h）4例（11.4%）；利福平（0.6 g，1次/1 d）聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑（0.96 g，1次/12 h） 3例（8.6%）；以上療程為6周（合并骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥患者適當(dāng)延長至8周），發(fā)熱患者均在1周內(nèi)體溫恢復(fù)正常，所有患者均在6～8周后康復(fù)，比較多西環(huán)素聯(lián)合左氧氟沙星與多西環(huán)素聯(lián)合利福平方案，兩者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。并且在隨訪6個月后未出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱、肌肉骨骼痛和腰背痛等癥狀。

3 討論

布魯菌病是世界上最常見的人畜共患傳染病之一。布魯菌可通過呼吸道黏膜、結(jié)膜、胃腸道和磨損的皮膚等進(jìn)入宿主[7]。布魯菌病的臨床癥狀多種多樣，可導(dǎo)致各種臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱和敗血癥，甚至多器官受累[8]，在臨床中較難鑒別與該病有類似癥狀的其他疾病，對診斷造成較大的干擾。由于內(nèi)蒙古、東北、西北及青藏高原等牧區(qū)是我國布魯菌病的主要流行區(qū)域[9]，而江西省屬于非疫區(qū)，臨床病例相對少見，易造成漏診和誤診[10]。

布魯菌病以15～35歲年齡組更易得病[8]。本組患者主要以中年（57.1%）男性為主，因?yàn)檫@個群體是家庭和社會的主要勞動力，接觸牲畜的機(jī)會較多有關(guān)。多數(shù)患者 （77.1%） 的發(fā)病季節(jié)在每年3—7月，與流行地區(qū)的發(fā)病季節(jié)相近[11]，因綿羊多在春季分娩，與母羊的密切接觸可能是這個時間段患者發(fā)病數(shù)量較多的主要原因。人群普遍對布魯菌易感，不同職業(yè)的患者均有發(fā)病，以農(nóng)民為主要患病人群，主要與這個群體接觸牲畜機(jī)會較多，而防護(hù)意識薄弱有關(guān)，屠宰行業(yè)從業(yè)者雖接觸牲畜機(jī)會更大，但因?yàn)槭苓^一定的專業(yè)知識培訓(xùn)，接觸動物前會做好相關(guān)防護(hù)，故患病率不高。本組20.0%患者感染途徑不明確，曾有文獻(xiàn)報道可能與接觸受污染的市場產(chǎn)品有關(guān)。

布魯菌病急性感染指患病在3個月以內(nèi)；亞急性感染指患病3個月～1年；慢性感染指患病1年以上。本組患者急性期34例，亞急性期1例。布魯菌病是一種多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)多樣[12]，本組資料中，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)痛、寒戰(zhàn)和多汗。布魯菌病最具特征的熱型為波狀熱[13]，本組波狀熱患者僅有3例，熱型主要表現(xiàn)為長期低熱和不規(guī)則發(fā)熱31例，可能與入院前使用過退熱藥物有關(guān)。根據(jù)病史記錄及電話隨訪結(jié)果，部分患者在入院前有抗菌藥物應(yīng)用史，這些患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療后均療效不佳，絕大多數(shù)患者在初次診斷中存在漏診和誤診，可能原因是：①由于布魯菌病癥狀多樣，缺少典型臨床癥狀特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中，WBC計數(shù)可表現(xiàn)為正常、減少或升高，PCT多表現(xiàn)為正常，肥達(dá)反應(yīng)假陽性率較高，基層醫(yī)療單位對該病認(rèn)識不足，容易誤診為常見細(xì)菌感染和結(jié)核、傷寒等感染。②非布魯菌病流行地區(qū)醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，在診斷和治療過程中未全面詢問患者的病史。③發(fā)熱是該病的主要表現(xiàn)，首診醫(yī)師在疾病發(fā)作期間對癥使用過退熱藥物甚至相關(guān)抗生素治療，導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)生變異和疾病病程變化不典型[14]。

布魯菌病的實(shí)驗(yàn)室檢查也表現(xiàn)為多系統(tǒng)的異常，涉及消化系統(tǒng)最常見的是肝功能異常，其主要特征是轉(zhuǎn)氨酶和膽酶升高。本研究中，肝功能異常發(fā)生率為80.0%，有報道，布魯菌病可引起輕度的肝功能異常（ALT、AST多不超過正常值的3倍）[15-18]。本研究中的ALT、AST的異常結(jié)果與既往報道基本一致。布魯菌病也會影響血液系統(tǒng)，引起WBC、PLT減少和HGB降低，甚至全血細(xì)胞減少。骨髓發(fā)育不良、脾功能亢進(jìn)、肉芽腫性炎癥、噬血細(xì)胞綜合征以及免疫系統(tǒng)的破壞可能是這些外周血液異常的原因[19-20]。本研究結(jié)果提示貧血是布魯菌病比較靈敏的一項輔助指標(biāo)。使用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物、手術(shù)造成的嚴(yán)重組織損傷以及感染發(fā)生有關(guān)的傷寒和副傷寒時，EO會減少。布魯菌病抗原與傷寒和副傷寒抗原有一些共同的成分[21-22]。因此EO減少甚至消失可能對布魯菌病具有一定的輔助診斷及鑒別診斷價值。與一般細(xì)菌感染不同，部分布魯菌病患者的肥達(dá)反應(yīng)也會呈現(xiàn)低滴度增高，本組病例中，肥達(dá)反應(yīng)假陽性6例。炎性指標(biāo)方面，患者均表現(xiàn)不同程度的CRP和ESR升高。本組布魯菌感染的患者僅有2例PCT升高，提示臨床上PCT對布魯菌感染的診斷作用有限，布魯菌屬于胞內(nèi)寄生菌，而PCT在胞內(nèi)寄生菌的感染中靈敏度相對較低，布魯菌血培養(yǎng)陽性患者PCT檢測值均明顯低于臨床常見細(xì)菌引起菌血癥時的水平[23-24]。細(xì)菌培養(yǎng)陽性是診斷布魯菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，本組病例血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均有較高的陽性率，骨髓培養(yǎng)的陽性率略高于血培養(yǎng)陽性率，但培養(yǎng)時間長，常常影響該病的及時診斷，并且少數(shù)患者由于抗菌藥物的不合理使用，存在血培養(yǎng)和/或骨髓培養(yǎng)假陰性的情況，使這類患者無法在臨床上確診，而無法得到及時有效的治療，因此有必要同時行血清免疫學(xué)檢測。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的治療方案，布魯菌病的治療包括多西環(huán)素聯(lián)合利福平（2種藥物都給藥6周）或多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素（2種藥物都給藥6周）[25-26]。布魯菌病臨床上容易誤診為傷寒、結(jié)核等細(xì)菌感染引起的敗血癥[27]，喹諾酮類或頭孢菌素類抗菌藥物首先會被臨床醫(yī)師選用，之后患者體溫會有所下降，但往往由于治療不充分，沒有聯(lián)合2種或2種以上抗菌藥物，易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)熱，甚至疾病復(fù)發(fā)。本組病例均采取2種抗菌藥物聯(lián)合方案，取得滿意治療效果。

復(fù)發(fā)通常是由于并發(fā)癥的漏診、對延長療程的依從性差、抗菌藥物不當(dāng)或局部感染治療不當(dāng)造成的。本組35例患者在隨訪6個月后未見復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)低于常見的復(fù)發(fā)比例（5%～15%）[28]，據(jù)報道，復(fù)發(fā)患者大多是因?yàn)闆]有接受影像學(xué)檢查，導(dǎo)致未被發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)損傷。

因此，臨床上患者有長期發(fā)熱、乏力和肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀并經(jīng)常規(guī)治療無效時，應(yīng)考慮到布魯菌感染的可能，需仔細(xì)詢問患者病史，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，并及時行血培養(yǎng)檢查。伴關(guān)節(jié)疼痛及病程長的患者應(yīng)接受關(guān)節(jié)或脊椎MRI檢查，及早發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)并發(fā)癥，以防病情慢性化，難以治療。