惡性腫瘤患者耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染研究進展

盧智奇， 王淑穎

作者單位：1. 浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，杭州 310053；2. 杭州市第一人民醫院。

惡性腫瘤包括實體惡性腫瘤及血液系統惡性疾病。惡性腫瘤患者由于反復接受放化療、外科手術、介入治療、創傷性操作等容易獲得醫院感染，細菌性血流感染是最常見的感染之一[1]。惡性腫瘤患者合并血流感染會延遲化療的開始、減少化療藥物使用的劑量、延長住院時間、增加醫療費用、增加死亡率。

近年來有報道在腫瘤病房里出現耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌，這些“超級細菌”在醫院暴發，造成60%～84%的死亡率[2-4]。肺炎克雷伯菌是重要的醫院感染條件致病菌，以下呼吸道感染發生率最高，其次是血流感染[5]。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床廣泛用于治療產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）和頭孢菌素酶（AmpC酶） 的肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率逐年升高[6]。其中，免疫功能低下的惡性腫瘤患者極易受到CRKP的感染[7]?；颊哐鞲腥綜RKP后常由于延遲使用適當的抗菌藥物及治療方案有限，其死亡率高，有報道癌癥合并CRKP菌血癥患者的總死亡率為73%[8]。對此，本文將從以下幾方面對惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染進行闡述。

1 流行病學

肺炎克雷伯菌血流感染好發于肺和胃腸道惡性腫瘤患者，肺炎克雷伯菌檢出率可高達63%[9]。惡性腫瘤合并血流感染患者血液CRKP分離率位耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）之首[7]。在惡性血液病患者中，急性髓系白血病患者CRKP血流感染發生率最高，是發生CRKP菌血癥唯一確定的獨立危險因素[10]。研究表明惡性血液病合并CRKP血流感染患者數量多于實體惡性腫瘤患者[11]。

2 耐藥機制

肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥主要有兩種機制：①高產AmpC酶或ESBL，合并結構突變，如外膜蛋白缺失，外排泵過量表達，或青霉素結合蛋白的改變（非產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌）；②產生能水解碳青霉烯類的碳青霉烯酶（產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）。惡性腫瘤患者血流感染的CRKP以產碳青霉烯酶為最常見的耐藥機制，但各個國家分離菌株產碳青霉烯酶的類型各不相同。如在美國，CRKP最常見耐藥機制為產KPC酶[12]；在埃及，blaOXA-48和blaNDM-1為癌癥患者最常見感染菌的耐藥基因[13]；在亞洲和歐洲，常見的機制為產生CTX-M-15同時伴有外膜孔蛋白的缺失[14-15]。我國醫院存在質粒介導的blaKPC-2的水平傳播是CRKP耐藥的主要機制[16]。值得注意的是，當前blaNDM菌株的增多加重了惡性腫瘤合并CRKP感染患者的負擔。

3 危險因素

國外一項大型薈萃分析報道，入住ICU、氣管切開術、機械通氣、使用中心靜脈置管及導尿管、既往使用抗菌藥物、暴露于碳青霉烯類及氨基糖苷類抗菌藥物是導致CRKP血流感染的危險因素[17]。我國也有報道，患者年齡＞60歲、合并糖尿病、進行化療、既往使用碳青霉烯類抗生素是惡性腫瘤患者CRKP感染的危險因素[18]。其中，晚期實體惡性腫瘤及惡性血液病患者接受化療后其免疫功能受損、胃腸道黏膜屏障受損及中性粒細胞缺乏，這些因素與耐藥菌血流感染相關[19]。86%惡性血液病患者CRKP血流感染發生在中性粒細胞減少期[20]。在高危血液病患者中，直腸肛拭子CRKP陽性也是發生CRKP血流感染的危險因素[21]，且肛拭子CRKP陽性的急性髓系白血病患者更容易發生該菌血流感染[10]。一項多中心前瞻性研究表明 ，直腸攜帶CRKP血液病者發生菌血癥的概率（58%）遠高于無直腸攜帶CRKP患者（39%），且接受放化療是直腸CRKP攜帶者發生血流感染的獨立危險因素[22]。因此，對于血液科的高?；颊哌M行主動直腸肛拭子篩查，做到CRKP早期檢測，針對CRKP陽性患者通過單間隔離和加強環境清潔消毒，預防人際間的傳播。

4 實驗室檢查

對于惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染，快速準確地檢測病原體是早期有效治療危及生命感染的關鍵[23]。目前臨床上檢測CRKP的方法包括表型檢測和分子檢測。分子檢測方法對于碳青霉烯酶基因的鑒定更加靈敏且準確，由于不需要額外的培養時間，因此診斷相對于表型分析更快。而且目前的表型檢測方法不能完全區別碳青霉烯酶的類型，分子檢測技術可以快速、準確、有效地檢測出常見的碳青霉烯酶。比如Xpert Carba-R PCR檢測技術可以在1 h內區分最常見的碳青霉烯酶基因，包括blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaOXA-48和blaIMP-1，檢測blaKPC或blaVIM的靈敏度和特異度分別為100%和99.0%[24]。分子檢測中二代測序方法，既可以檢測常規培養菌株，也可以對臨床標本直接檢測，明顯縮短了檢測時間。二代測序方法不僅可以檢測已知的耐碳青霉烯酶基因，而且還能明確非產酶原因即外排泵過度表達和膜孔蛋白缺失導致的碳青霉烯類藥物耐藥[25]。由此可見，CRKP的檢測以采用分子檢測技術為佳。

臨床微生物學實驗技術的發展可以縮短惡性腫瘤患者CRKP感染開始接受適當抗菌藥物治療的時間，有助于臨床醫師在疾病早期提供更多有效的治療并迅速隔離，防止傳播，提高患者生存率。

5 治療

CRKP血流感染是惡性腫瘤患者高死亡率的獨立預測因子，特別是在血液系統惡性腫瘤患者中，但適當的經驗性抗菌治療可以改善腫瘤患者CRKP血流感染的預后[26]。在有發生CRKP血流感染危險因素的惡性腫瘤患者中，一旦出現發熱或其他敗血癥癥狀時，經驗性選擇抗菌藥物時可考慮覆蓋CRKP。其中，惡性血液病患者若其肛拭子CRKP陽性，當懷疑其發生血流感染時，抗生素選擇可以參考定植菌的藥敏試驗，盡早聯合敏感藥物進行治療[21]。對于惡性腫瘤合并CRKP血流感染患者，在發病48 h內使用兩種或兩種以上有效抗菌藥物進行聯合治療可提高其生存率[27]，并且初始充分的抗菌藥物治療是唯一能夠防止死亡的因素[8]。目前國內外對于治療惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染的抗生素方案尚無金標準。相關文獻報道對于惡性腫瘤合并中性粒細胞減少癥患者血流感染CRKP，聯合使用大劑量甚至負荷劑量的多黏菌素治療可能可以改善患者預后，尚無相關證據表明替加環素在中性粒細胞減少癥患者中能降低其病死率[28]。但大劑量多黏菌素的使用可引起急性腎損傷[29]。

近年來新型的β內酰胺類-β內酰胺酶抑制劑復合制劑為CRKP感染提供了新的治療選擇。頭孢他啶-阿維巴坦具有廣泛的抗菌譜和安全性，近年來使用增加，特別是應用于腫瘤合并CRKP血流感染而使用化療藥物治療的免疫抑制患者[30]。有報道頭孢他啶-阿維巴坦是治療惡性血液病患者CRKP血流感染唯一的生存預測因子，作為挽救性治療可以提升患者生存率[31]。Castón等[30]進行了一項多中心回顧性研究，31例惡性血液病合并產碳青霉烯酶（KPC或OXA-48）腸桿菌血流感染患者中8例患者接受了包含頭孢他啶-阿維巴坦的聯合治療，23例患者接受了其他抗生素治療，前者14 d臨床治愈率明顯高于后者。另有報道，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南的治療方案對于惡性腫瘤患者血流感染產金屬酶CRKP有較好的療效[32]。雖然頭孢他啶-阿維巴坦被認為是治療產KPC酶細菌感染的最后手段之一，但其廣泛使用可能導致耐藥突變體的產生，在國內已經出現了對頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的CRKP菌株[33]。對于腫瘤患者非產金屬酶的頭孢他啶-阿維巴坦耐藥CRKP血流感染，可能需要替代治療策略，如多黏菌素的使用[34]。目前關于這些藥物在治療惡性腫瘤合并CRKP血流感染患者中的臨床數據較少，主要基于一些回顧性研究和病例報道，因此需要更多的大型研究更好地確定這些藥物的治療效果，例如經驗性治療中的療效。

6 總結

CRKP的出現已然成為了對全球公共衛生威脅，惡性腫瘤患者比普通人群更容易發生CRKP血流感染，一旦發生則死亡率高，由于目前治療CRKP血流感染的抗菌藥物選擇有限，對于這一類高危人群，積極制定感染預防策略至關重要。比如可通過減少抗菌藥物的不合理應用，對感染高風險患者做到主動監測，對CRKP感染/定植患者實施隔離，切實落實環境清潔與消毒工作要求等措施來減少CRKP血流感染的發生[35]。另外，如何防止這些免疫受損人群從非腫瘤病房獲得CRKP并防止在腫瘤病房內的患者之間傳播，還需進一步的研究，控制惡性腫瘤患者間CRKP的傳播任務艱巨且迫在眉睫。