高強度聚焦超聲用于消融治療甲狀腺良性結節研究進展

楊璨瑩，王繼偉，劉燕娜

(南昌大學第二附屬醫院超聲科，江西 南昌 330006)

甲狀腺結節總人群患病率約5%，超聲檢出率可達70%，其中多數為良性結節[1]，臨床常采取手術切除。近年來，隨著微創治療技術的開展，經皮注射無水乙醇、射頻、微波及高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound, HIFU)消融等逐步成為治療甲狀腺良性結節的安全有效的替代選擇。本文對HIFU消融治療甲狀腺良性結節研究進展進行綜述。

1 HIFU概述

HIFU主要由超聲換能器及成像裝備組成。超聲換能器用于傳遞治療性超聲束，常見凹面聚焦換能器、相控陣換能器等；用于引導的成像系統可為MR或超聲設備，各有其利弊。MR具有解剖定位精準、實時測溫、腫瘤檢測敏感性高等優點，但設備價格昂貴，且操作復雜，同時存在一定程度的時間延遲[2]。超聲引導更為便捷，兼容性及實時性高，但不適于術中評估目標組織邊界。本文主要針對超聲引導下HIFU治療甲狀腺良性結節現狀及進展進行綜述。

HIFU基本原理[3]：以頻率0.8～3.5 MHz的聲波[4]穿過皮膚及組織照射局部區域，主要經由熱效應和機械效應致組織細胞損傷，而不對其淺層結構及周圍組織造成明顯損傷。熱效應體現在組織吸收聲束、產生熱量后迅速升溫(>55℃)，發生不可逆的蛋白質變性、凝固性壞死等[5]。機械效應包括空化、輻射力等；空化效應立足于高溫基礎上，細胞內水分蒸發形成微泡，微泡相繼發生膨脹與破裂產生剪切應力，對鄰近細胞壁造成機械損傷，又稱“爆米花效應”[6]。HIFU對病灶的損傷可持續至治療后，超聲能量使細胞內環境變化、細胞膜滲透性提高，導致細胞凋亡[2]。

20世紀50年代，動物實驗研究[7-8]證實，HIFU可用于治療中樞神經系統疾病。20世紀90年代，HIFU逐漸用于消融治療肝癌、前列腺癌等實體腫瘤[9]。此后多項研究[10-12]表明，HIFU同樣適用于治療靜脈曲張[10]、子宮腺肌癥[11]、瘢痕妊娠[12]及甲狀腺結節等疾病。

2 HIFU治療甲狀腺良性結節

2.1 消融效果 2004年，ESNAULT等[13]嘗試以HIFU消融母羊甲狀腺局部組織，術后6～7天甲狀腺內部出現凝固性壞死、細胞核消失及細胞質絮凝，壞死區周圍見細胞修復及再生跡象，即成纖維細胞肉芽組織、單核細胞浸潤等，證實HIFU可用于局部消融甲狀腺組織。ESNAULT等[14]根據術前設定采用HIFU對27只母羊甲狀腺組織分別進行單次照射及重復照射，分析消融位置的準確性及消融的可重復性，結果顯示HIFU可靶向破壞甲狀腺組織局部病灶而不損傷鄰近組織結構?；谏鲜鰟游镅芯拷Y果，ESNAULT等[15]以15 min HIFU照射治療1例自主功能性甲狀腺結節，治療后2周該結節由實性轉為囊性，隨訪復查發現患者血液生化功能檢查結果恢復正常并保持穩定；隨后對22例單發結節性甲狀腺腫患者進行HIFU照射，于治療結束后1、8、15天評估甲狀腺功能，于3、8、15天超聲測量結節體積，之后予以手術切除；病理檢查結果顯示結節破壞程度為2%～80%，其中5枚結節壞死可明確歸因于HIFU照射，且無明顯并發癥，提示HIFU可使甲狀腺結節發生不可逆細胞損傷，適用于治療單發甲狀腺結節[16]。

多項研究[17-19]觀察HIFU用于消融治療甲狀腺良性結節的價值，以治療前后甲狀腺結節體積減少率(volume reduction radio, VRR)作為觀察指標，以術后6個月結節VRR>50%為治療成功。PRAKASH等[17]對10例患者、13枚甲狀腺結節行HIFU照射，治療前結節平均體積(5.2±4.2) cm3，平均治療時間(27.4±14.9)min；術后6個月結節體積(1.5±1.3) cm3，平均VRR(63.2±22.5)%，10個結節達到治療成功標準；2例術后出現暫時性聲音嘶啞。TRIMBOLI等[18]對26例甲狀腺結節患者行HIFU治療，其后結節體積均有所減小，術后6個月、12個月平均VRR分別為40%和48%；術后6個月超聲隨訪顯示結節內部出現囊腔、血流信號減少、回聲改變等，且未見明顯并發癥。此外，一項Meta分析[19]納入4項前瞻性實驗及3項回顧性分析，系統評價HIFU照射后1、3、6個月平均VRR，甲狀腺結節平均體積9.1 ml，照射時間3.0～153.3 min；術后平均隨訪時間7.7個月，術后1、3、6個月合并VRR分別為17.59%、48.93%及60.43%，最常見并發癥為疼痛、皮膚紅腫，多自行消退，無嚴重并發癥。上述結果表明，HIFU對縮小甲狀腺結節體積具有一定優勢，且并發癥輕微，有望成為消融治療甲狀腺結節的新選擇。

2.2 影響因素 KOVATCHEVA等[20]觀察20例甲狀腺良性結節經HIFU治療后的變化，術后平均VRR(48.7±24.3)%，以術前超聲呈等回聲及血供較稀少的2類結節體積縮小更明顯。LANG等[21]依據術前超聲估測結節體積將73例單發甲狀腺良性結節患者分為Ⅰ組(<10 ml)、Ⅱ組(10～30 ml)及Ⅲ組(>30 ml)，予以相同照射治療；術后1周全部結節體積均有所增加，可能歸因于組織破壞后引起水腫[22]；術后3個月及6個月Ⅲ組VRR及治療成功率明顯低于其余2組，術后6個月平均VRR約68.3%，且術前結節體積與治療成功率呈負相關，受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析預測術前超聲測得體積<21 ml(即直徑約3.4 cm)結節經單次HIFU治療6個月后治療成功率可達91%。消融前甲狀腺結節體積對HIFU治療成功率存在影響[23]。HIFU治療過程中，部分甲狀腺結節內部超聲束聚焦區可見高回聲區，為超聲聚焦能量加熱組織的標志。LANG等[24]依據HIFU治療過程是否出現高回聲標記將136例良性甲狀腺結節分為陽性組(91例)與陰性組(45例)，術后6個月平均VRR為(55.8±18.34)%，共87例治療成功，術后6月陽性組VRR(65.76%)明顯高于陰性組(36.76%)，且上述高回聲區是治療成功的獨立預測因子。有學者[25]回顧性分析140例接受單次HIFU照射治療的甲狀腺良性結節患者術后血清指標與結節收縮程度的關系，結果顯示術后3、6、12個月平均結節VRR分別為(50.50±22.96)%、(65.32±19.80)%及(68.72±18.67)%， HIFU照射后4天患者血清游離甲狀腺激素是影響結節縮小程度的獨立危險因素。

2.3 相關并發癥 作為一種非侵入性熱源性治療方式，HIFU在消融位置淺表的甲狀腺結節過程中，可能對周圍腺體、神經、肌肉等鄰近組織產生一定影響。KORKUSUZ等[26]采用單次HIFU治療良性甲狀腺結節，24 h后患者甲狀腺激素未見明顯異常，而甲狀腺球蛋白水平明顯增高，且與治療系統釋放的總能量存在相關性，原因可能在于HIFU熱消融導致甲狀腺濾泡細胞壞死而釋放大量球蛋白；既往研究[27-28]亦曾描述了上述現象。LANG等[22]發現體質量指數及結節直徑是術中及治療后患者疼痛的獨立影響因素；對比分析146例甲狀腺良性結節患者(手術治療103例、HIFU照射治療43例)，HIFU組術后6個月平均VRR(51.71±16.04)%、1例聲嘶，手術組3例聲嘶，均出現于恢復后期，手術組術后1個月高音水平低于HIFU組，術后全部患者均未出現甲狀腺功能減退[22，29]。上述研究結果提示，對于多數不愿接受手術切除的良性甲狀腺結節患者，HIFU不失為一種高效、安全的新的消融方式。

3 展望

HIFU用于治療甲狀腺良性結節具有良好的應用前景?，F階段針甲狀腺良性結節多為單次照射治療，結節VRR為40%～60%，且術后隨訪周期偏短，治療后遠期結節體積是否進一步降低尚未得到驗證，對于未達到成功標準者可否給予二次照射暫無定論。未來應進一步驗證HIFU用于消融治療甲狀腺良性結節的效果，觀察多次照射是否有助于提高結節VRR。