光聲成像技術在心血管領域的研究進展

余才貴，陳金玲

(武漢大學人民醫院超聲科，湖北 武漢 430060)

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因之一[1]，為全球帶來巨大的經濟和健康負擔。越來越多的新技術正在被開發與轉化，以期更好地了解心血管疾病的因果網絡，獲得更佳診療效果。作為新興混合成像技術，光聲成像(photoacoustic imaging， PAI)在心血管領域中展現出巨大的應用潛力。PAI利用光聲效應成像，融合了光學和超聲成像的優點，具有高敏感度和高對比度，且能達到期望穿透深度和分辨率[2-4]，同時規避電離輻射風險，在生命科學中的應用日益普及[5]。本文對PAI在動脈粥樣硬化、心肌梗死、心律失常、血栓栓塞及心血管狀態參數測量和小鼠心臟模型容積成像等心血管領域的研究進展進行綜述。

1 PAI

PAI是生物醫學成像領域發展最快的技術之一，其物理原理為光致超聲效應，即組織通過吸收光能形成快速熱彈性膨脹而產生超聲信號成像[4,6]；光吸收信息的載體不是光學信號而是超聲波，超聲波在組織中的散射較光學信號弱2～3個數量級，在大于光在組織中傳播的平均自由程時可獲得較高的聲學分辨率，實現代表深層組織光學吸收的高分辨率成像[7]。此外，PAI支持多尺度成像，可實現人體和小動物器官從細胞到全器官的成像[8]；且只需要較低的電磁輻射能量密度即可獲得較高信噪比的光聲信號，避免高強度電磁輻射對生物組織產生電離損傷[5]。PAI技術憑借其優異的成像能力、多樣的成像方式及良好的生物安全性已受到廣泛關注，目前其臨床應用研究涉及腫瘤微環境、藥物代謝、腦功能、生物標志物和免疫活動成像等多個方面，主要集中在檢測腫瘤、血氧和組織代謝成像等領域[7]。

2 PAI用于心血管領域

2.1 檢測動脈粥樣硬化易損斑塊 動脈粥樣硬化易損斑塊破裂是急性心血管事件發生的主要原因，早期識別斑塊并進行風險評估對防治心血管疾病極為重要。近年將PAI用于動脈粥樣硬化的研究主要集中在血管內光聲(intravascular photoacoustic， IVPA)成像，可同時檢測早期動脈粥樣硬化斑塊的核心脂質和血管周圍脂質，且能可視化晚期斑塊的脂質核心尺寸及其與其他斑塊成分的關系[9]。作為動脈粥樣硬化易損斑塊的關鍵組成成分，脂質是IVPA成像的重點。此外，炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的發生發展中起重要作用，也已作為IVPA成像的重要靶點；將結合基質金屬蛋白酶抗體金納米棒用于IVPA成像，可量化和映射基質金屬蛋白酶-2在動脈粥樣硬化斑塊中的表達，以預測斑塊嚴重程度[10]。

IVPA成像的臨床轉化工作業已開展。為進一步確定檢測斑塊的最佳波長，DANA等[11]利用蒙特卡羅光學模型模擬冠狀動脈中IVPA的激發，發現雙波長分析是可行的，針對1 210 nm和1 350 nm附近的一次波長和二次波長可行最佳雙波長IVPA成像。盡管PAI技術對組織成分較為敏感，但依舊無法避免丟失低吸收生物組織的信息。鑒于多模態成像模式評估斑塊形態和組成更具理論優勢，目前正在廣泛開展血管內超聲-光聲聯合成像[12]、雙模光聲-光學相干斷層掃描成像[13]等混合血管內成像模式研究。

在成像設備方面，CAO等[14]以聚氨酯為鞘層材料開發了高敏感度的準共線IVPA導管，在腔內有血液存在的情況下對兔主動脈進行活體成像，成像速度可達16幀/秒。隨后ISKANDER-RIZK等[15]采用一種小型、靈活的導管對豬冠狀動脈進行回拉成像，實現了IVPA向臨床試驗轉化的關鍵一步。然而IVPA系統在集成度、可操作性、成像速度和可靠性等方面仍未能達到臨床應用標準，有待進一步研究真正實現臨床轉化。

2.2 監測與修復心肌梗死 心肌梗死可能引發心力衰竭或猝死，準確判斷缺血梗死范圍及程度對指導治療至關重要。MUKADDIM等[3]嘗試在雙波長下利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白間的吸收光譜差異評估相對血氧飽和度并建立小鼠心臟缺血模型，證實PAI具有實時診斷和監測急性心肌缺血的潛力。呂靜[16]開發半球形PAI系統，以之對小鼠心肌梗死模型進行成像和長期檢測，并與超聲、SPECT相比較，結果證實半球形PAI技術具有鑒別健康心肌和梗死心肌的能力，可精準定位梗死部位，且具有高對比度和空間分辨率，為精確診斷及長期監測心肌梗死提供了可靠的無創影像學方法。

心肌再生能力有限，一旦發生梗死，修復即成為巨大挑戰。人胚胎干細胞來源的心肌細胞具有修復受損心臟的巨大潛力，如何有效傳遞和移植是獲得最佳療效的關鍵。QIN等[2]制備了結合半導體聚合物的光聲納米顆粒，其產生的強光聲信號及特有光譜特征使PAI能在體內組織背景中敏感地檢出移植心肌細胞。光聲納米粒與PAI技術相結合已能追蹤移植心肌細胞，并可能實現全面監測移植心肌細胞在受體內表現出的功能和行為及其影響，推動心臟再生治療領域進一步發展。

2.3 心律失常消融治療成像 目前經導管射頻消融術是治療房顫最有效的方法，為提高效率及安全性，開發可視化評估和監測病灶的工具十分必要，而PAI技術可能是消融成像工具的理想選擇之一。PAI可監測心室組織消融過程。ISKANDER-RIZK等[17]探索心房消融組織成像的最佳波長，以410～1 000 nm波長對新鮮消融的豬左心房組織樣本進行表征，發現雙波長成像優于單波長，診斷準確率達97%，最佳波長為790 nm和930 nm。

在消融設備方面，?ZSOY等[18]研發了適用于射頻消融、且能對消融病灶進行同步實時光聲監測的集成導管，其消融電流通過沖洗液傳導，避免了傳統金屬導管對光的吸收；并進一步優化導管直徑和鹽水流速，提高了導管在臨床真實環境中的適用性；將雙波長成像方案和集成導管設計用于充滿血液的被動搏動豬心臟體外消融實驗，可實時監控消融病灶并識別病灶間隙。后續將在動物模型中進行體內演示，尤其是在程序安全性、速度和功效等方面進一步加以測試[19]。

2.4 早期檢測血栓與評估溶栓效果 血栓栓塞是多種心血管疾病引發死亡的共同原因之一。PAI技術有望彌補現有技術在早期診斷血栓和評估溶栓效果等方面的不足。基于新舊血栓的光學吸收差異，PAI可在獲取血栓形態結構的基礎上進一步判斷血栓形成時間，還可分析其他血栓相關指標，如紅細胞、白細胞和血小板含量。以PAI監測超聲溶栓有助于提高溶栓效果、減少治療時間及降低成本[20]。光聲分子成像技術的發展進一步拓展了PAI在血栓方面的應用。JUNG等[21]設計的新型納米顆粒在過氧化氫激活下可產生二氧化碳氣泡以放大光聲信號，在增強血栓成像效果的同時兼具抗氧化、抗炎和抗血小板活性的治療功能。此外，可將表達于不同階段血小板膜上的靶點用于血栓的光聲分子成像技術研究，如ZHANG等[22]開發出可同時靶向活化血小板膜上整合素αⅡbβ3和P選擇素的雙配體納米顆粒，較好地實現了PAI對血栓的精準識別與表征。

以上研究主要針對較大的黏附血栓，這是由于傳統PAI技術缺乏快速信號采集算法，因此鮮見關于快速移動的微小循環血栓的研究報道；但多數易發生血栓栓塞的患者可能同時存在微血栓。目前動態負對比模式光聲流式細胞術(photoacoustic flow cytometry， PAFC)在動態血流模型中檢測快速移動循環血塊的能力已獲證實[23]。JURATLI等[24]通過應用帶有聚焦超聲換能器的新型光聲探頭而顯著擴展了PAFC平臺分析較大動物模型(大鼠和兔)相對較寬(直徑1.5～2 mm)、較深(距體表5～6 mm)血管循環血栓的應用范圍，促進了PAFC技術的臨床轉化。

2.5 測量心血管狀態參數 心血管狀態參數與心血管疾病的發生發展密切相關，監測心血管疾病患者及亞健康人群心血管狀態參數可有效評估其心血管狀態。章小曼等[25]利用PAI技術，結合血管彈性成像原理，通過探測血管產生的位移變化而間接獲得血壓參數，初步探討PAI技術用于非侵入性連續測量血壓的應用前景。心輸出量是重要的心功能狀態參數，根據此參數可優化血流動力學不穩定和危重患者的液體狀態，且在估算心輸出量時引入了無創光聲法測量指標——稀釋度的概念，但聚焦超聲換能器阻礙了進一步臨床轉化；為此推出了更先進的動靜脈復合指標——稀釋曲線，并成為指標稀釋與光聲聯合技術臨床應用中的一大突破[26]。

2.6 心臟容積成像 PAI技術可用于心臟容積成像。DEN-BEN等[27]先后利用高幀率光聲斷層成像技術對快速跳動的小鼠心臟和Langendorff離體灌注心臟模型進行非侵入性四維容積成像，基于四維光學聲學斷層掃描技術可深度定位心臟并進行體積成像，包括室間隔、腱索和乳頭肌，同時實時跟蹤心臟搏動周期及肺動脈、二尖瓣、三尖瓣運動，為未來心臟研究搭建了更好的平臺，顯示出光聲學作為臨床手持心血管成像系統的巨大潛力。

3 小結

作為非入侵性和非電離性的新型生物醫學成像技術，PAI兼具光學成像和超聲成像的優點，同時具備高對比度和強穿透性的成像優勢，在心血管領域疾病研究和診療中具有重要應用價值。相信隨著技術的不斷進步，PAI技術將在心血管領域展現出更廣闊的前景，并為最終實現臨床轉化奠定基礎。