遺傳性低鎂血癥診療指南（2019）

中華人民共和國國家衛生健康委員會

1 概述

遺傳性低鎂血癥是一組罕見的表現為血鎂降低，伴或不伴其他電解質代謝異常的基因缺陷性疾病，目前已知的致病基因達10余種。不同疾病類型的起病年齡、臨床表現及預后各不相同。主要包括Gitelman綜合征、家族性低鎂血癥合并高鈣尿及腎鈣沉著癥、家族性低鎂血癥伴繼發性低鈣血癥、常染色體顯性遺傳低鎂血癥合并低尿鈣、孤立性常染色體隱性遺傳低鎂血癥等。

2 病因和流行病學

鎂離子在體內參與多種生化代謝反應，對于神經傳導、肌肉收縮、鉀和鈣的轉運等有重要意義。遺傳性低鎂血癥的病因是調控腎臟對鎂離子(可同時合并其他離子如鈉、氯、鈣等)重吸收的基因發生致病缺陷，導致相應蛋白產物全部或部分喪失功能，從而產生因鎂離子缺乏以及可能合并存在的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相應疾病類型。不同的遺傳性低鎂血癥致病基因、遺傳方式各不相同。目前已知的致病基因包括S L C12A3、C L D N16、C L D N19、F X Y D2、T R P M6、C A S R、K C N A 1、H N F 1 B、E G F、C N N M 2、C L C N K B、B S N D、K C N J10、P C B D1、E G F R、F A M111A；遺傳方式包括常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳。不同類型遺傳性低鎂血癥的發病率/患病率各不相同，均屬于罕見病。其中最常見的類型是Gitelman綜合征，患病率為1/40 000～10/40 000，男性和女性無明顯差異。而其他類型的遺傳性低鎂血癥患病率尚缺乏準確的流行病學資料。

3 臨床表現

不同類型遺傳性低鎂血癥的起病年齡、臨床表現及實驗室特點各不相同。總體而言，主要表現為低血鎂以及可能伴發的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相關的臨床表現。

3.1 神經-肌肉系統 鎂缺乏可引起神經系統的異常，如驚厥、昏迷、共濟失調、甚至精神癥狀；也可出現肌肉癥狀，包括腱反射亢進、震顫、手足搐搦、肌無力等。

3.2 心血管系統 鎂缺乏可引起心電圖的改變，可見P R間期延長、Q R S波增寬等，嚴重者可引起室性心律失常。

3.3 腎臟 尿鈣排泄增加可引起腎結石、腎鈣質沉著、腎功能不全；合并長期低血鉀可引起低鉀性腎病。

3.4 骨關節系統 長期低血鎂可引起軟骨鈣質沉著，低血鈣可引起骨質疏松、骨軟化。

3.5 消化系統 鎂缺乏時可引起腸梗阻表現。

3.6 內分泌 長期低血鉀、低血鎂的患者可見糖尿病或者糖耐量減低。

3.7 眼部癥狀 部分類型，如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥患者可合并眼部病變，包括眼球震顫、視野缺損、近視等。

該組疾病通常為慢性病程，其中新生兒期、嬰兒期起病的類型往往病情重、預后差。如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥的多數患者在青春期就發展為慢性腎衰竭；低鎂血癥伴繼發性低鈣血癥患者，若未能及時治療，會導致患兒嚴重精神發育遲滯甚至死亡。

4 輔助檢查

遺傳性低鎂血癥重要的輔助檢查包括血、尿生化指標，頭部影像學，心電圖，超聲，眼科檢查，確診需要基因檢測。

4.1 血清(漿)學檢測 鉀(K)、鎂(Mg)、鈣(Ca)、磷(P)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、甲狀旁腺素(PTH)、血氣、立位腎素-血管緊張素-醛固酮水平、血糖或糖耐量檢查。目前臨床檢測中測定的血清鎂均為總鎂的水平，包含游離鎂離子、與陰離子結合的鎂鹽及與白蛋白結合的鎂。

4.2 尿液檢測 尿常規，24 h尿蛋白定量，24 h尿鉀、鈉、氯、鎂、鈣、磷、尿酸和肌酐；其中腎性失鎂的定義為血鎂＜0.7 mmol/L時，24 h尿鎂＞24 mg或尿鎂排泄分數＞2%。

4.3 頭部影像學 C T或M R I除外占位性病變等顱內結構異常。

4.4 心電圖 評估有無心律失常、Q T間期延長等表現。

4.5 腎臟 超聲評估有無腎結石、腎鈣質沉著和腎囊腫等。

4.6 氫氯噻嗪試驗 通過小劑量氫氯噻嗪 (50 mg)直接阻斷鈉氯協同轉運體(NCC)，觀察使用前后氯離子排泄分數的變化程度(△FECl)來評估NCC功能。

4.7 基因檢測 是診斷金標準。需依靠基因檢測確定致病基因和致病突變，明確遺傳性低鎂血癥的疾病具體分型。二代測序可同時完成多個基因檢測，提高了臨床表型類似的遺傳性低鎂血癥病因的診斷效率，但仍需一代測序來驗證。

5 診斷

遺傳性低鎂血癥的臨床診斷主要依靠家族史(常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳)、臨床表現和血尿生化檢測，確診需要基因檢測。①對具有神經-肌肉癥狀、心律失常或是幼年即出現雙腎鈣化、結石等表現的患者，需進行血尿鎂、鉀、鈣等生化指標的篩查，明確是否存在低血鎂、腎性失鎂，并做初步臨床分型。②還需結合病史除外長期利尿劑使用，間質性腎炎，腎毒性藥物、自身免疫病、單克隆球蛋白對腎小管的損傷等繼發腎性失鎂的因素。③確診需要基因診斷，根據基因檢測結果確定疾病分型。如突變為未報告突變，需要行體外功能試驗確定其致病性。

6 鑒別診斷

遺傳性低鎂血癥主要與以下兩類情況鑒別：①非腎性失鎂包括攝入減少(厭食、靜脈營養鎂補充不足等)，胃腸減壓、嘔吐、腹瀉、短腸綜合征和炎癥性腸病等，均可出現低鎂血癥，但其24 h尿鎂不高，有助于鑒別。②繼發性腎性失鎂長期使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、酗酒、未控制的糖尿病、高鈣血癥等也可引起腎臟排鎂增多。急慢性間質性腎炎、多種藥物(如順鉑、兩性霉素B、環孢素等)、自身免疫病和單克隆免疫球蛋白病等累及腎小管，也可導致獲得性低鎂血癥。此外，鎂丟失也見于急性腎小管壞死恢復期、腎移植后或腎后性梗阻解除后，腎小管功能未完全恢復時。通過仔細詢問病史、血尿生化檢驗和相關疾病的特異性檢查(如免疫指標、血尿免疫電泳)和腎臟活檢病理檢查，結合基因檢測可進一步鑒別。

7 治療

不同類型的遺傳性低鎂血癥目前暫無根治療法，可根據不同的病因和臨床表現，予以對癥治療，保持電解質平衡，以期達到緩解癥狀、提高生活質量、避免嚴重并發癥的目標。總體治療原則如下。①替代治療可通過口服門冬氨酸鉀鎂、硫酸鎂和氯化鎂等藥物補充鎂，緊急或嚴重情況下可靜脈輸注鎂制劑，但需注意緩慢輸注，且在此過程中監測血鎂及膝腱反射，避免發生鎂中毒。合并其他電解質紊亂，也需要同時處理，如Gitelman綜合征合并低鉀血癥，需要補充氯化鉀治療。②高尿鈣的治療噻嗪類利尿劑可以減少尿鈣排泄，補充枸櫞酸鹽可增加尿中枸櫞酸量，有助于減少草酸鈣結石形成的風險。③其他對癥支持治療包括對癥處理驚厥發作、泌尿系結石及其繼發泌尿系感染的治療，出現慢性腎功能不全時需要予以延緩腎臟病進展和并發癥的治療，進展至終末期腎病階段需要進行腎臟替代治療等。④患者管理和宣教強調個體化的疾病管理，加強患者及家庭對所患疾病的正確認識，重視患者及家庭成員的心理健康。